生物治療等同於腫瘤免疫治療？

導讀

過去，腫瘤免疫治療和腫瘤生物學治療可以互換使用，但是嚴格來講，生物治療比較適合。當前生物治療被譽為腫瘤治療的第四種方式。「生物效應調節劑（BRM）」是二十世紀七十年代被廣泛使用的術語，指的是涉及宿主自身生物學反應作用方式的藥物或方法。生物物質和BRM通過不同機制在腫瘤生物治療中發揮作用。

這些機制可能是以下一種或幾種：1）通過增強或恢復效應機制，或者減少有害的宿主反應成分，如免疫檢查點抑製劑，促進宿主抗腫瘤反應；2）通過施用某些免疫細胞，天然生物物質，或抗腫瘤反應效應物（直接或間接）的合成衍生物來增強宿主防禦功能；3）應用修飾後的腫瘤細胞或其他類型疫苗增強宿主應答，來刺激更強大的免疫應答或增強體內腫瘤細胞的敏感性；4）增強腫瘤細胞成熟，分化或休眠；5）干擾參與增殖，遷移/侵襲，細胞凋亡和血管生成的腫瘤細胞生長促進因子或信號傳導通路；6）使用生物分子靶向並結合癌細胞或免疫細胞，誘導更有效的細胞生長抑制/細胞毒性抗腫瘤活性；以及7）使用生物分子修飾腫瘤微環境或宿主免疫系統，如允許效應T細胞或自然殺傷（NK）細胞更有效地靶向和消滅腫瘤細胞。

因此，我們可以預見具有免疫調節特性的生物治療，以及直接細胞毒性，抑制細胞生長的抑製劑，或對腫瘤細胞成熟程度的影響。這也是相較於腫瘤免疫治療，腫瘤生物治療提供更加廣泛抗腫瘤作用的原因。

歷史視角

應用化學和生物化合物調節生物反應已經歷經50餘年的積極研究。儘管各種化學，細菌提取物和病毒能夠調節試驗動物及小範圍人群的免疫應答，但是這些非特異性免疫調節劑卻並非是人類腫瘤治療高度有效的方法。分子生物學家已經研發出了許多用於分離基因及其隨後的轉錄，並翻譯成為蛋白質產物的新技術。20世紀80年代，生物活性體外測定（生物測定或功能測定）被研發並用於定義和量化給定的生物分子活性，腫瘤研究和治療範式發生巨大變化。

作為腫瘤治療的一部分，這些測定，如流式細胞術，酶聯免疫吸附測定，免疫沉澱反應，免疫印跡，免疫組織化學，人類白細胞抗原（HLA）分型，抗原表位預測，四聚體檢測，循環性癌細胞檢測，細胞毒性測定，CRISPER基因編輯，人源化小鼠 和液體活檢，已經可以對分子或細胞的同一性、活性和特異性進行精準確定。治療前，治療期間和治療後，某些測定也可以為患者提供監測分析。

自20世紀70年代初以來，由於腫瘤行為變異可能是遠親動物中MHC差異導致的，所以，近親或同基因動物被應用試驗。與自發性腫瘤動物不同，應用移植腫瘤同系動物的治療操作仍面臨著挑戰。因此，這些人類腫瘤動物模型的相關性值得懷疑。與致癌刺激引起的可移植性腫瘤相反，自發性腫瘤被確診為惡性腫瘤之前經歷了延長的潛伏期。對於人類而言，癌症臨床證據出現之前，這些初始腫瘤灶可能是良性的或處於休眠狀態，持續時間長達人類壽命的1%~30%。原發腫瘤發展期間，原發病灶中的細胞可能隨時散播。隨後，原發性或繼發性病灶可能在數月至數年內生長和轉移。儘管實驗誘導的腫瘤證實了腫瘤發生的基礎生物學和腫瘤病理生理學，如MHC分子在腫瘤和移植中的重要性，但是試驗中的很多方面摻入了高度人為因素。例如，高劑量致癌物質可能在短時間內導致同基因小鼠發生癌變。

大規模免疫治療試驗始於20世紀70年代，初始、小型、非對照試驗結果常顯示陽性。然而，為確定特定免疫治療方案對特定類型腫瘤的功效，研究人員進行了大規模、隨機、對照研究。某些對照研究顯示了陽性結果，但是大多數卻顯示臨界或陰性結果。因此，至20世紀70年代末，整體腫瘤免疫治療為內科，尤其是化療醫師留下了不好的印象。回顧過去，腫瘤免疫治療失敗的原因很多，其中之一是無法定義高度純化的免疫治療劑。即使是同一研究小組的成員，所得結果的再現性也存在問題。因此，免疫調節劑，淋巴因子/細胞因子，腫瘤抗原和抗體等相關分子的分子定義成為許多研究者感興趣的熱門課題。

另一個原因是，對腫瘤患者免疫反應的理解普遍不足，例如MHC限制規則、T細胞受體的定義以及免疫突觸區域成分之間的相互作用。免疫治療並非現代生物物質和BRM應用的適用術語。免疫治療是生物治療的一個子類別，生長和分化（成熟）因子、細胞因子、血管生成抑制因子、最新發現的免疫檢查點抑制因子以及合成衍生分子類似物確實比免疫治療寬泛很多。過去30年來，某些具體發展導致生物治療成為了腫瘤治療的第四種方式。當前，過繼性細胞療法和單克隆抗體成為臨床上最流行的兩種生物治療方法。

過繼性細胞療法

各種效應細胞，如NK，淋巴因子活化殺傷細胞（LAK），細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK），腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），DC和抗原肽脈衝DC擴增的細胞毒性T淋巴細胞（CTL）以及γδT細胞，已經被用於不同人類腫瘤過繼性細胞免疫治療，並獲得了不同程度的功效。近年來，細胞免疫治療最重要的發展包括：1）應用連續4-1BB共刺激信號基因轉染的刺激性或飼養細胞快速擴增NK和TIL；2）工程化T細胞受體（TCR）-T細胞和CAR-T細胞的發展，T細胞過繼性細胞免疫治療方式，以及既往尚未實現的重大臨床結果。

除了易於擴增外，CAR-T細胞治療的另一個優點是與TCR識別無關。換言之，對於癌細胞表面HLA-I類分子表達缺陷或丟失，或耐葯的腫瘤患者，只要患者的腫瘤細胞被注入的CAR-T細胞檢測到，即可發揮腫瘤殺傷作用。眾所周知，晚期或受治療影響的患者癌細胞中HLA-I類分子表達缺陷或完全丟失是腫瘤細胞逃避免疫監視的一種方式。過繼性細胞轉移方式是一種個體化免疫治療，因為患者自身的免疫細胞被加工，擴增並輸注回個體患者。

單克隆抗體

20世紀70年代另一項重大的技術進步是單克隆抗體雜交瘤技術的研發。多克隆抗體應用的局限性在於無法生產可重複，高滴度，特異性抗體，並且無法準確定義被這種多克隆抗體識別的抗原分子。每一種具有優良特異性的mAb研發在很大程度上避免了多克隆抗體相關問題。單克隆抗體對腫瘤細胞和免疫細胞上的抗原具有高度特異性。此外，這些單克隆抗體和基因測序檢測使「個體化治療」，即「精準醫學」成為可能。

未來視角

毫無疑問，當前我們擁有更加強大的、用於改善腫瘤治療的工具和技術。腫瘤生物治療為腫瘤患者提供了可以與手術、放療、靶向治療或化療聯合應用且行之有效的治療選擇。相較於單獨使用單個細胞治療，生物治療與固有和適應性細胞治療結合可以更有效地起作用。因此，生物治療為腫瘤患者選擇性治療提供了極大的希望，但是如何提高治療/毒性比率，同時減輕非特異性毒性問題仍是更有效治療腫瘤的主要障礙。

靶向腫瘤幹細胞和腫瘤轉移

轉移是腫瘤致死或治療失敗的主要原因。對於大多數腫瘤患者而言，確診時已經發生腫瘤轉移。最近，研究人員成功識別了兩種細胞實體，即表達CXCR4的腫瘤幹細胞（CSC）和轉移性腫瘤幹細胞（mCSC），這促使形成了新的研究方向，即如何根除或控制這兩種細胞？值得注意的是，在指定的腫瘤內，相較於致瘤性CSC，具有轉移潛能的CXCR4陽性mCSC比例較低。兩種腫瘤實體是腫瘤發生的根本原因，而mCSC是腫瘤發生和轉移活性的原因。腫瘤內主要的細胞亞群屬於非CSC，其具有不止一種分化表型。這些非CSC較傳統治療，如放療和化療更為敏感。表面抗原（如ALDH，CD44，EpCAM或CD133）表達，以及CSC免疫原性和相對較低的免疫治療毒性使得免疫靶向CSC/mCSC成為一種具有前景的腫瘤生物治療方法。

靶向和消除CSC的方法包括NK，DC，T細胞，mAb，和雙特異性抗體。例如，Her2特異性CAR遺傳轉移構建了多形性膠質母細胞瘤（GBM）患者的Her2特異性T細胞。這些Her2特異性CAR-T細胞顯示出了體外抗Her2陽性靶標毒性，並分泌免疫刺激Th1細胞因子。Her2特異性CAR-T細胞能夠殺死表達Her2的體外自體CD133陽性GBM幹細胞。以這種方式製備的Her2特異性CAR-T細胞過繼轉移導致自體正交各向異性GBM移植瘤長時間消退。這些發現證實，Her2特異性CAR-T細胞靶向並根除Her2陽性腫瘤細胞及其推定的腫瘤幹細胞。此外，有/無DC的NK和CIK能夠有效殺傷幹細胞樣癌細胞。

當前可能需要設計兩個層面的靶向轉移策略：靶向CSC，預防原發腫瘤轉移以及通過CSC和mCSC靶向已建立的轉移。許多體內和體外研究或臨床試驗除了鑒定各種細胞免疫治療，如CAR-T細胞外，還確定了各種生物製劑，如小分子和植物營養製品。

免疫靶向腫瘤微環境

近年來，靶向腫瘤微環境研究也是主要的腫瘤生物治療策略之一。腫瘤微環境包括腫瘤相關成纖維細胞（如肌成纖維細胞和間充質幹細胞）浸潤，炎性細胞（T細胞，巨噬細胞，DC細胞，NK細胞，髓源性抑制細胞，調節性T細胞）浸潤，血細胞（血管內皮細胞和淋巴管內皮細胞）浸潤，以及重建細胞外基質的非細胞成分等。認識到腫瘤微環境對腫瘤進展的重要性確實導致了腫瘤發展觀（以腫瘤中心）向複雜腫瘤微環境或生態系統概念的轉變。腫瘤微環境中的各種細胞和分子成分能夠影響腫瘤進展。

腫瘤微環境的一個特徵是，單一成分的微小變化可能導致整個系統重組。因此，干擾腫瘤微環境中的任一因素可能會傾斜生態系統平衡或抵消腫瘤進展。檢查點分子抑製劑（抗CTLA-4或抗PD-1或CAR-T細胞人源化mAb）和化療聯合應用會導致出現某些令人興奮的臨床結果。

新抗原/RNA突變體疫苗

最新研究表明，疫苗接種後數月，部分緩解的黑色素瘤複發患者接受了抗PD-1治療，很可能獲得完全腫瘤消退。

生物治療包括免疫治療

相較於免疫治療，生物治療構成更廣泛。新治療方案可能會帶來生存獲益，包括整體生存和無進展生存。與治療糖尿病等慢性疾病類似，通過生物製劑，我們可能會實現長期控制腫瘤生長和擴散，與腫瘤一起生活。這通常與長期記憶性T細胞或腫瘤休眠誘導有關。DC疫苗，免疫檢查點分子如CTLA-4或PD-1聯合化療可以使患者生存獲益。

總結

個體化腫瘤治療是未來十年的主要挑戰。大多數腫瘤生物治療，如細胞免疫治療策略的主要優點是低毒性或可接受的毒性，能夠靶向確定的分子，信號傳導通路或細胞亞群。另一方面，生物治療對於某些類型的腫瘤更有效，並且往往配合傳統放、化療或手術治療發揮作用。

文章編譯自：Immunotherapy of cancer is a part of biotherapy.Shuen-Kuei Liao1, Robert K. Oldham.Jan 2018.

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