同期2篇Nature！浙大胡海嵐團隊：突破世界性難題

浙江大學醫學院和求是高等研究院胡海嵐團隊在抑鬱症研究方面取得重大突破。2月15日，著名期刊《自然》雜誌同期刊發該團隊的兩篇研究長文（Research Article），文章揭示了快速抗抑鬱分子的作用機制，推進了人類關於抑鬱症發病機理的認知，並為研發新型抗抑鬱藥物提供了多個嶄新的分子靶點。

本文轉載自「浙大新聞辦」，原標題：胡海嵐團隊同期刊發兩篇《自然》長文 突破世界性難題。

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神秘的快速抗抑鬱分子

現代社會，抑鬱症已成為影響人類生活最嚴重的精神疾病之一，全球發病率達11%，抗抑鬱藥物的銷售額每年以百億美金計。過去幾十年中，人們逐漸認識到，抑鬱症並不是簡單的心理出現問題，而是大腦發生了病理性的改變。傳統的理論認為，大腦中的一些化學物質，比如和情緒、活力相關的多巴胺、5羥色胺等單胺類遞質的減少引起了抑鬱症。目前的抗抑鬱藥物大都基於這一點來提高全腦單胺類遞質的濃度。

基於科學研究的進步，人類在應對很多疾病時可以做到藥到病除。比如，服用抗生素之後幾小時就可以有效地抑制炎症感染。然而，「針對精神類的疾病，尤其是抑鬱症，藥物起效的時間往往非常緩慢，需要幾周甚至幾個月。而且只在20～30%左右的病人中起效。」胡海嵐指出，「這提示目前的抗抑鬱藥物可能只是間接地起到作用，我們對抑鬱症機制的了解可能還沒有觸及其核心。」

一種抗抑鬱領域的「新貴」——氯胺酮為科學家提供了強有力的新線索。它是一種麻醉劑，同時也是毒品「K粉」的主要成分。近年來，科學界注意到，低劑量的氯胺酮會產生快速抗抑鬱的效果，起效時間在一小時以內，並且可以在70%以上的難治性抑鬱症患者中發揮作用。氯胺酮的快速抗抑鬱功效，被科學家稱為「整個精神疾病領域近半個世紀最重要的發現」，它迅速引起了腦科學界的研究興趣：

氯胺酮作用於大腦中的什麼部位？在哪些細胞上起作用？它為何能快速起到抗抑鬱的效果？這些疑問，將是人類進一步認識與治療抑鬱症的關鍵。

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簇狀放電引發抑鬱

胡海嵐團隊在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression一文中，首次揭示了外側韁核的一種特殊放電方式——簇狀放電是抑鬱症發生的充分條件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了這一腦區的簇狀放電。

外側韁核是大腦中海馬體下方一個小小的核團，它是大腦的「反獎勵中樞」，被認為介導了人的大部分負面情緒：恐懼、緊張、焦慮。它與中腦 「獎勵中心」的單胺核團相互「拮抗」，左右著我們的情緒。

眾所周知，神經元通過放電向下游發送信息。團隊發現，在抑鬱症小鼠模型當中，韁核神經元的放電方式發生了顯著的變化。「正常小鼠的放電模式是單次放電，而抑鬱症小鼠的呈現出了更多的簇狀放電行為，就像霰彈槍變成了機關槍，密集高效地射出子彈，發送的信息變得非常高效。」胡海嵐說，這种放大的信號強化了外側韁核對「獎勵中心」的抑制，讓小鼠感受不到快樂，產生了抑鬱。

為了證實這一機制，課題組進行了經典的「強迫游泳」實驗。當小鼠掉入「水池」中，正常小鼠會表現出積極的求生掙扎，而抑鬱症小鼠則表現出「行為絕望」——瞬間放棄，進入懸浮不動的狀態。在另一組「糖水偏好」實驗中，抑鬱小鼠不能像正常小鼠那樣表現出對糖水的偏好，體現了快感的缺失。通過光遺傳學技術，課題組實時誘發小鼠外側韁核的簇狀放電，結果顯示，原本不抑鬱的小鼠瞬時地表現出以上多種典型的抑鬱行為。

這是在抑鬱症領域內首次實現了只改變某個腦區的放電模式，從而誘發抑鬱樣行為。氯胺酮的快速起效的謎團，也在實驗中得以解開。原來，外側韁核的簇狀放電依賴於大腦中最主要的興奮性遞質谷氨酸受體NMDAR；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻斷劑，它的出現，阻斷了NMDAR發揮作用，也就完全阻斷了外側韁核神經元的簇狀放電，讓我們能夠重新獲得活力、感知快樂。

「這一系列研究闡明了氯胺酮快速抗抑鬱的全新腦機制——即氯胺酮可以通過阻斷外側韁核的簇狀放電，進而釋放對下游單胺類獎賞腦區的過度抑制，最終產生快速抗抑鬱的療效。」胡海嵐說。

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找到快速抗抑鬱靶點

雖然氯胺酮的快速抗抑鬱機制已經真相大白，但氯胺酮作為一種毒品，在臨床上作為抗抑鬱藥物使用還有很大局限。科學家仍然在尋找和設計更為安全有效的抗抑鬱藥物。胡海嵐團隊在研究中，發現了多個嶄新的藥物靶點。

團隊利用腦片電生理和數學建模的方法證明，位於外側韁核的另一個離子通道：T型鈣通道（T-VSCCs）對神經簇狀放電也發揮著重要作用。「在全身或者外側韁核內局部阻斷T-VSCCs，同樣產生了快速的抗抑鬱效果。」胡海嵐說，「這一工作告訴我們，T-VSCCs是一個嶄新的抗抑鬱分子靶點。」

胡海嵐團隊的研究成果提示了一個新的抑鬱模型：在外界壓力刺激下，大腦的「反獎賞中心」－外側韁核－中膠質細胞Kir4.1離子通道表達上調，造成神經元胞外鉀離子濃度的下降，促使神經元由單個放電轉化為簇狀放電模式，進而造成對下游獎賞中心（包括腹側被蓋區VTA與中縫背核DR）的過度抑制，進而導致了快感缺失與行為絕望等抑鬱表型。新型抗抑鬱藥物氯胺酮能夠有效阻斷外側韁核的簇狀放電從而起到快速抗抑鬱的作用。

在同時發表的另一篇《自然》論文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression中，胡海嵐團隊又揭示了另外一個快速抗抑鬱分子靶點——存在於膠質細胞中的的鉀離子通道Kir4.1，對引發神經元的簇狀放電至關重要。

膠質細胞和神經元細胞是我們大腦中兩類不同的細胞。膠質細胞包繞於神經元細胞外，形成一個相對封閉的胞外空間。胡海嵐研究團隊發現，當星形膠質細胞中鉀離子通道Kir4.1的高表達時，神經元釋放到胞外空間的離子會被加速清除，導致神經元的超極化，進而誘發簇狀放電。「鉀離子通道的高表達與抑鬱症形成具有因果關係，這是我們發現的大腦中神經元細胞和星形膠質細胞全新的交互機制。」胡海嵐說。

在這一系列研究中，胡海嵐團隊陸續指出了谷氨酸受體NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作為快速抗抑鬱分子靶點的有效性，「雖然藥物研發的道路很漫長，但是我們已經看見了曙光，並且邁出了第一步。」胡海嵐說。

《自然》雜誌評審人對這一系列重大突破給予了很高評價：「關於外側韁核NMDA受體參與介導簇狀放電和氯胺酮的抗抑鬱作用的發現非常重要、創新，並且具有廣泛的意義」，「這篇迷人的論文發現了一種不同尋常的神經元和膠質細胞的相互作用。」據了解，《自然》和另一頂級期刊《科學》將為這兩項工作配發評論文章。

胡海嵐教授在情緒和社會行為的神經生物學基礎這一腦科學前沿方向取得了一系列系統性原創成果。2013年，胡海嵐團隊曾在《科學》雜誌發表論文，揭示了大腦外側韁核「失望分子」βCaMKII在抑鬱症中起著關鍵作用。「本次研究是上一次研究工作的延續，我們發現了大腦中特殊部位的特殊放電模式與抑鬱症的關係，並找到了可能更適合做為藥物靶點的『抑鬱分子』。」胡海嵐說。

胡海嵐教授長期從事情感與社會行為的神經機制研究，她先後在美國加州伯克利大學、美國冷泉港實驗室、中國科學院上海生命科學研究院從事研究工作，自2015年5月起任職浙大, 雙聘於浙江大學求是高等研究院和醫學院神經科學研究中心。現在是浙江大學醫學院教授，神經科學研究中心執行主任。

本課題主要由博士後崔一卉、楊艷、桑康寧和博士生董一言、倪哲一、馬爽爽在胡海嵐教授的指導下完成。楊艷、崔一卉、桑康寧和董一言為第一篇nature的共同一作。崔一卉為第二篇nature的一作。第四軍醫大學武勝昔教授課題組完成了免疫電鏡的實驗。法國國家科學研究院的Hugues Berry課題組參與構建了鉀離子緩衝效應的生物物理模型。其他合作者還包括浙大醫學院的李月舟和沈穎課題組。特别致謝浙大藥學院余露山課題組提供氯胺酮腦內藥物濃度的氣相質譜檢測。課題受到國家傑出青年科學基金、國家自然科學基金」情感和記憶「重大研究計劃、科技部國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項B，高等學校創新引智111計劃等資助。

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