最新成果！逐步抑制BACE1酶活性，可逆轉痴呆

圖片來源：網路

這一研究由Cleveland診所Lerner研究所的科學家們完成，為研發靶向BACE1的抗痴呆藥物提供了支撐。

DOI: 10.1084/jem.20171831

β-澱粉樣蛋白裂解酶

β-澱粉樣蛋白在大腦中的過度累積是阿爾茲海默症典型的病理特徵，而BACE1酶是產生這一蛋白的關鍵酶（分解澱粉樣前體蛋白APP）。所以，BACE1酶被認為是阿爾茲海默症治療藥物的熱門靶點。

但是，考慮到BACE1參與多種蛋白的分子反應過程（除APP之外），所以科學家們擔憂這類藥物會產生嚴重的副作用。早前，默沙東的Verubecestat曾是首個進入臨床Ⅲ期的BACE1抑製劑，但是在治療輕中度老年痴呆試驗中並未得到積極的臨床結果。

除了治療之外，BACE1也被認為是預測、診斷阿爾茲海默症發生、發展的重要標誌物，目前正處於研究中。

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The brain of a 10-month-old mouse with Alzheimer"s disease (left) is full of amyloid plaques (red) surrounded by activated microglial cells (green). But these hallmarks of Alzheimer"s disease are reversed in animals that have gradually lost the BACE1 enzyme (right). Credit: Hu et al., 2018

文章通訊作者Riqiang Yan帶領團隊發現，完全抑制BACE1會引發小鼠嚴重的神經發育缺陷。但是，伴隨著小鼠衰老，逐步抑制BACE1酶活性，有利於小鼠的健康。

當75天大的成年小鼠開始出現老年痴呆癥狀（大腦中檢測到澱粉樣蛋白病斑），它們的後代也會在這個年齡段發生相同的病症，即便它們體內BACE1酶活性比正常水平大約低50%。然而，值得注意的是，當小鼠繼續衰老、BACE1活性繼續降低時，大腦中的蛋白病斑開始消失，直至完成全沒有病斑存在（10個月大）。

抑制BACE1酶活性可以降低β-澱粉樣蛋白水平，逆轉痴呆的其他病症，例如小膠質細胞的激活、異常的神經衰退。而且，BACE1酶的沉默可以改善痴呆小鼠的學習、記憶能力。

「我們的數據表明，成年小鼠逐步抑制BACE1活性後，能夠完全逆轉致病蛋白的沉積。這意味著，BACE1抑製劑具有治療阿爾茲海默症的潛能，且不會產生嚴重的副作用。」 Riqiang Yan強調道。

參考資料：

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