逢節胖三斤：「減肥藥攻略」請查收

傳統佳節，除了走親訪友，少不了各種美食誘惑，一不留神，這「每逢佳節胖三斤，仔細一看三公斤」還真是誰都躲不過。

（圖片來源：soogif）

說起減肥，大家都知道改善生活方式是基礎，但是肥胖及其併發症的嚴重程度和進展往往仍需要積極的醫療干預，包括藥物治療，醫療器械和代謝性減重手術。

目前，減肥藥物的研發再度引起專家和學者的重視，今天跟大家一起來看看美國 FDA 所批准的減肥藥物的安全性、有效性及臨床應用等問題。

目前，主要有 6 種 FDA 批准的減肥藥物：苯丁胺，奧利司他，苯丁胺/托吡酯遲釋劑，氯卡色林，納曲酮/安非他酮緩釋劑和利拉魯肽（唯一的注射劑）。這些藥物的作用機制大多是通過中樞神經系統途徑來減少食慾或增強飽腹感；除外奧利司他的作用機制是減少脂肪的吸收。

目前被美國 FDA 批准的 6 種減肥藥物的詳細信息，總結如下表所示：

文獻報道的 6 種減肥藥物的有效性（以估計減重百分比表示），如下圖所示：

自 1990 年代中期開始，FDA 對減肥藥物的批准標準越來越嚴格，要求一款新葯的減肥效果必須達到 1 年內減重>5%（調整安慰劑效應後），或者>35% 的患者實現>5% 的減肥效果 (要求至少是安慰劑效應的 2 倍)。

此外，FDA 還要求藥物可以顯著改善代謝性的指標，包括血壓、血脂和血糖等。

以下所總結的減肥藥物是成年人在低熱量飲食方式和增加體力活動基礎上的輔助補充治療，適應症為：患者 BMI ≥ 30 kg/m2 或 BMI ≥ 27 kg/m2 且伴有至少有一個肥胖相關的併發症，如糖尿病、高血壓、高脂血症或睡眠呼吸暫停綜合征等。

奧利司他

目前國內僅有的合法減肥藥。

奧利司他是在配合低熱量飲食方式基礎上的輔助減肥用藥。它的作用機制在於抑制胰腺和胃脂肪酶的活性，能夠減少 30% 的脂肪吸收。

雖然奧利司他對空腹血糖調節受損及高脂血症患者和不能耐受中樞作用食慾抑製劑的患者帶來一些獲益，但其無法被一些患者接受的不良反應，如胃腸脹氣、脂肪瀉，引起多種脂溶性維生素缺乏等，加上減肥效果相對比較緩和，影響了這種特殊作用機製藥物的臨床應用和推廣。

利拉魯肽

利拉魯肽是一種 GLP1 受體激動劑，作用機制是通過外周和中樞受體途徑影響葡萄糖穩態、食物攝取和飽腹感，對肥胖伴 T2DM 患者特別適合，是目前唯一注射用的減肥藥物。

利拉魯肽起始劑量為每日皮下注射 0.6 mg，每周增加 0.6 mg，最大劑量為 3.0 mg。如果在加量時出現噁心等副作用，則不宜繼續增加劑量，直到患者具有更好的耐受性或不良反應消退之後。對於 T2DM 伴超重或肥胖患者，建議將 GLP1 受體激動劑加到一線藥物二甲雙胍的聯合治療方案中。

苯丁胺

苯丁胺在 1959 年獲批用於年齡>16 歲者的減肥治療，目前仍是美國及其他國家最常用的減肥藥物，但歐盟除外（主要考慮到藥物潛在的副作用）。

苯丁胺是一種交感神經醯胺類製劑，可以抑制食慾。與苯丙胺（安非他明）相比，可釋放更少的多巴胺，因此不易因上癮而濫用。苯丁胺抑制食慾的機制暫未完全明確。

雖然苯丁胺被 FDA 批准用於減肥，但不推薦長期使用，且苯丁胺在突然停葯後體重很可能會反彈，類似於突然停用降壓藥後引起的反跳性血壓升高。

苯丁胺的長期處方應用應僅限於沒有心血管疾病證據或藥物濫用病史的患者，且患者有使用該葯確切臨床療效的證據和穩定的基線心率和血壓值。

關於苯丁胺是否可以長期使用以及其他超說明書的臨床應用最終需要各國醫療機構來明確。

苯丁胺/托吡酯遲釋劑

苯丁胺/托吡酯遲釋劑是 FDA 在 2012 年批准的減肥藥物合劑，是一種延遲釋放製劑。

托吡酯是一種抗癲癇藥物，以前主要用於治療偏頭痛，其抑制食慾的機制目前還未完全明確。與托吡酯的聯合用藥比苯丁胺的單葯治療具有更強的減肥效果，同時也可以減少副作用。

苯丁胺/托吡酯遲釋劑雖然價格相對昂貴，但這種聯合製劑的減肥效果比較顯著。

此外，托吡酯的單葯療法可以對情緒化進食/暴飲暴食症的患者帶來獲益，並且能夠在一定程度上防止代謝性減重手術患者的體重反彈，但目前托吡酯單葯製劑尚未被 FDA 所批准用於減肥。

使用該葯時需要注意密切隨訪，建議在用藥最初 3 個月內每月隨訪一次，之後每 2～3 個月隨訪一次。

患者短期的副作用可很快恢復 (如刺痛或麻木感等)，通常沒有特殊的臨床意義；但若存在持續而逐漸惡化的周圍神經病變或認知障礙，如性格變化、嗜睡、語言障礙、喚詞困難及健忘等需要立即藥物減量或停葯。不過，以上的這些不良反應均是可逆的。

氯卡色林

氯卡色林是 5-羥色胺受體 2C 激動劑，在 2012 年被 FDA 批准用於減肥。氯卡色林對 5-羥色胺受體 2C 具有特異的選擇性，可以顯著減輕用藥風險和副作用。

氯卡色林的推薦劑量為每天兩次，每次 10 mg；但臨床試驗的結果顯示，每天一次 10 mg 的劑量同樣可以產生相似的減重效果。氯卡色林對患有心腦血管疾病而無法使用擬交感神經類藥物的肥胖患者是一個很好的選擇。與苯丁胺、苯丁胺/托吡酯遲釋劑相比，氯卡色林對增加心率和血壓的不良反應率更低。

納曲酮/安非他酮緩釋劑

納曲酮與安非他酮的聯用，在臨床試驗前的動物模型中會以協同方式發揮作效應，共同增加下丘腦厭食中樞 POMC 神經元的活性，抑制食慾，增加飽腹感。

納曲酮可以阻斷阿片受體介導的 POMC 自抑制過程，安非他酮可以選擇性地抑制多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取。這兩種藥物的單葯療法也被用於對尼古丁和酒精依賴的治療，因此聯合用藥對中樞神經系統的獎勵通路、食物攝取和飽腹感具有負反饋抑制效果。

另外，安非他酮單葯療法適合肥胖伴有抑鬱癥狀患者的減肥治療。

納曲酮/安非他酮緩釋劑的不良反應在患者中很常見，如噁心等。在用藥早期，如果患者有明顯的噁心或其他副作用，則不宜繼續加量，直到副作用逐漸消退或者患者的耐受性提高，若存在持續的不良反應則應停葯。

此外，如果患者在 12 周內減重不超過 5%，也應停葯。納曲酮/安非他酮緩釋劑非常適用於食物成癮的肥胖患者。也有研究發現，納曲酮/安非他酮緩釋劑對暴飲暴食症伴酒精濫用患者有特別的療效。

展望

減肥藥物的研發領域在近些年來發展很快，研究者逐漸發現人體複雜的能量系統具有明顯的生物異質性，繼而導致臨床上的異質性，即肥胖表型繁多，個體間的治療反應差異也很大。

肥胖治療是一種多種模式的綜合管理，它以生活方式和行為干預為基礎，以上所述的藥物是肥胖的輔助治療方式。減肥藥物的臨床應用是一門藝術，儘管在臨床試驗中有統計學意義的>5% 的平均體重下降，但藥物反應的個體間差異及不良反應等需要謹慎權衡。

減肥藥攻略到此結束，低頭看看荷包......

我決定還是

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編輯 | 玥廷

題圖 | shutterstock.com

參考資料：Gitanjali Srivastava. Caroline M. Apovian.Current pharmacotherapy for obesity. Nature Reviews Endocrinology volume14, pages12–24 (2018).

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