CDKL5綜合征

確診為CDKL5綜合征對孩子而言是成長道路上的一重大挫折，對整個家庭來說也是相當艱難的時刻。在中南大學湘雅醫院小兒神經專科，我們診治和隨訪了大量此類患者，深深感受到了患者家庭的焦慮和診治需求。因此，我們將致力於建立這個平台來傳遞CDKL5的基礎知識和前沿進展，並為患者家庭交流溝通提供平台。

在這裡，您可以獲得知識、結交朋友；在這裡，您可以分享您和孩子成長奮鬥的故事；在這裡，我們會定期更新知識和解答問題；在這裡，我們將為每一名患兒有針對性地制定治療方案，並持續跟進不斷優化診療過程；我們會專註於臨床研究，服務於家庭，在這條荊棘的道路上與您攜手前行。

為了孩子健康，為了讓他們擁有美好的未來，歡迎您加入CDKL5綜合征大家庭。

1.什麼是CDKL5？

CDKL5為類細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶5基因的簡稱，定位於Xp22.13，基因組坐標為ChrX：18,425,604-18,653,628，包含21個外顯子，編碼1030個氨基酸，編碼的蛋白廣泛分布在所有組織中，腦，胸腺和睾丸中表達水平最高，在神經元細胞內CDKL5主要位於細胞核中，參與樹突極化、軸突生長、脊柱形成，是大腦發育的必須蛋白。

CDKL5模式圖

2.什麼是CDKL5綜合征？

CDKL5綜合征是2004年首次被提出，是由於CDKL5基因突變導致的一系列神經系統癥狀，包括癲癇發作、發育遲滯、自閉症、肌張力低下、厭食症、脊柱側凸畸形、餵養困難、手失用、語言落後等臨床表現。近十年來CDKL5常被人們同Rett綜合征、癲癇腦病聯繫在一起。目前CDKL5基因突變所致神經系統疾病均被統稱為CDKL5綜合征。其遺傳學方式為X染色體顯性遺傳（XD），發病人群主要為女性患兒，但男性患兒不能排除該病。

3.CDKL5綜合征具體臨床表型有哪些？

2003年Kalscheuer等人在2例女性嬰兒痙攣患兒中分別發現t(X;7)(p22.3;p15)、t(X;6)(p22.3;q14)，上述易位導致CDKL5異常表達，2004年Weaving等人在一對診斷為嬰兒痙攣的雙胞胎姐妹中發現CDKL5c.183delT，導致CDKL5編碼在第75位氨基酸提前終止，2006年Bienvenu and Chelly 首次在不典型RETT綜合征中發現CDKL5突變。下面對CDKL5綜合征具體表型進行闡述：

1）早髮型癲癇腦病2型（EIEE2）：早發性癲癇腦病（EIEE）是指於新生兒或嬰兒早期發病的一類癲癇，其頻繁的癲癇發作與癇樣放電對大腦發育和成熟極為有害，嚴重影響嬰幼兒的認知功能及感覺和運動發育。隨二代測序技術的快速發展，越來越多單基因被發現與癲癇腦病發病相關，OMIM資料庫上目前與EIEE相關的單基因已有56種，如CDKL5、KCNQ2、STXBP1、SCN1A等，目前將CDKL5所致EIEE定義為早髮型癲癇腦病2型（EIEE2）。EIEE2是CDKL5綜合征的核心臨床表型，CDKL5基因突變率在癲癇腦病女性患者中可達8%-16%,在男性患者中可達5.4%，同時CDKL5突變可以解釋10%嬰兒痙攣（早髮型癲癇腦病的常見類型）患者的病因。Bahi-Buisson等人研究表明CDKL5致癲癇腦病的癲癇發作可大致分為3個階段：（1）生後數周出現、反覆發作的強直發作，間期腦電圖正常；（2）逐漸發展至嬰兒痙攣，發作間期腦電圖示高度失律；（3）最後發展為難治性強直、肌陣攣發作。同時可合併有嚴重精神運動發育遲滯如豎頭不穩、不會說話等，常有肌張力低下的表現。

2）早發癲癇變異型Rett綜合征：2006年Bienvenu and Chelly 首次在不典型RETT綜合征中發現CDKL5突變，除了有典型Rett綜合征的臨床表現如精神運動發育倒退、手刻板動作、手失用、自發微笑、進展性小頭畸形等，該類患兒多在出現精神運動發育倒退前已有癲癇發作，被歸為早發癲癇變異型Rett綜合征。

3）其他表型：除上述兩種常見表型外，目前在Lennox-Gastaut綜合征（LGS）、類Angelman綜合征（類AS）、自閉症等患兒中也可見CDKL5突變。LGS是藥物難治性癲癇腦病，好發於3-5歲兒童，目前已知致病基因有18個，如CDKL5、ALG13、CACNA1A、CHD2等。Angelman綜合征（快樂木偶綜合征）是指由於大腦中UBE3A表達缺乏引起精神運動發育遲滯，癲癇，共濟失調，過度運動，語言缺乏為主要臨床表現的一類綜合征，但在臨床上有接近10%的患者有AS的臨床表現，卻不伴UBE3A突變，被稱為類AS，在這類患者中發現有CDKL5基因突變，同時伴隨早發癲癇變異型Rett綜合征臨床表現。類似的報道在自閉症患者也存在，近年來在青春期早熟的患兒中也有CDKL5基因突變的報道。

4.是否還有其他病人？

隨著基因診斷的進步，越來越多的CDKL5綜合征被診斷，至今國內外確診患者已經超過兩百例，目前國內已知的相關網站有湘雅醫院兒童遺傳性癲癇病友會，除了此網站外我們還組建了微信群、論壇，為大家諮詢及交流經驗提供平台，你們可以註冊賬號或加入微信群，分享你們的故事；國外也有相關網站（http://curecdkl5.org/news/category/cdkl5-research-ID-4、http://www.supporting-cdkl5.co.uk/）可供瀏覽。

5.如何診斷CDKL5綜合征？

目前CDKL5綜合征的診斷依賴於臨床特點及分子遺傳學檢測。

臨床特點：

1）癲癇起病年齡早，多在生後數小時或數天內，發作形式多為部分性發作、強直發作、肌陣攣發作，大多數患者有痙攣發作，首次腦電圖檢查常正常，出現痙攣發作後腦電圖可表現為高度失律；

2）有類似Rett綜合征表現如自閉症、手失用、語言發育落後；

3）有嚴重發育落後，如3月不能豎頭，不會追光追物，6月不能獨坐，7月不能抓物，對外界反應差；

4）部分患兒有睡眠障礙、餵養困難、消化功能障礙；

5）患兒常有肌張力低下、足小、小頭畸形表現；

分子遺傳學檢測：

取患兒外周血提取DNA，通過分子遺傳學診斷（二代測序或全基因組CNV檢測）二代測序的方法檢測是否存在CDKL5突變或CDKL5缺失，若存在變異，需進一步行父母基因驗證，根據結果判斷該變異來自父母還是新生突變，有些機構可通過提取唾液中的DNA進行檢查；基因檢測是該病診斷的金標準，但基因檢測結果正常不能排除該診斷，異常結果需經具備遺傳學知識的專業人士解讀後方可診斷。

6.預後：

CDKL5綜合征患兒臨床表現嚴重程度與突變位點、突變形式等密切相關，如大多數位於2-12號外顯子的突變更為嚴重，19-21號外顯子的變異被認為非致病性或輕度致病性突變。預後與臨床表現嚴重程度密切相關，同時該類患兒需積極抗癲癇治療同時需細心護理，未規律用藥及積極治療患兒常因癲癇持續狀態、肺部感染等疾病早夭，癲癇癥狀控制後患兒智力發育可出現進步。

7.我可以做什麼？

1）學習知識

孩子一旦患病，家長肯定是著急又心疼。正所謂關心則亂，癲癇不同於其他普通疾病，為了更好的幫助孩子，我們要學習癲癇相關知識，在診療過程中積極配合醫生，才能更好地讓孩子早日康復。

2）理性就診

在臨床上，癲癇的病因表現往往是多樣化的，治療過程複雜又困難。因此，癲癇的治療不僅僅要求醫生採用先進的治療方法，同時也對病患家屬提出了更高的要求。如果家屬對癲癇知識了解很少，那麼就很容易相信偏方，或者失去信心，甚至造成誤解產生醫患矛盾。幸運的是，我們有一群具有奉獻精神的專業的醫生和研究人員，只要我們相信科學、相信醫生，理性就診一定可以戰勝病魔。

3）加入我們

癲癇雖然是小兒神經科最常見的疾病之一，但是特殊致病基因導致的癲癇腦病報道數目少如CDKL5綜合征、KCNQ2-EOEE、PCDH19-相關癲癇等，其發病率低，屬於罕見病，需要大家一起努力，貢獻自己的寶貴經驗，幫助自己的同時也幫助他人。

8.常見問題解答

1）我的孩子診斷為CDKL5綜合征，這會給我們的生活帶來怎樣的影響？

CDKL5綜合征多數患兒在生後數月內即出現抽搐，常常合併嚴重精神運動發育遲滯，同時可出現類似Rett綜合征的表現如語言能力喪失，手部功能失用，重複刻板動作，也可出現睡眠障礙、過度通氣、脊柱側彎等現象。

大多數CDKL5綜合征患者在日常生活的各個方面都需要家人最大化的幫助，如餵養，洗浴，穿衣，如廁以及喂葯。患兒不能自主活動，需要家人抱、背、扶，休息時調整姿勢，更換口水巾。家人需要知道如何設置語音設備如手機或MP3，全天播放音頻用以培養孩子的語言能力。家長也需要了解如何找到適合的專家，合適的療法，尋找合適的學校或者活動，並且為孩子提供特殊設備。

家長需要用心去處理疾病，以及它給家庭帶來的影響。儘管目前我們無法根治CDKL5綜合征，但是我們可以一起面對。誠然，我們要盡一切努力去做到最好，同時也要意識到目前醫療水平的不足。湘雅醫院收集了上千位家長、護師、專家的意見，全力改進現有治療及護理，與您一塊共創孩子的明天。

2）寶寶的基因突變意味著什麼？

血樣基因檢測出CDKL5突變可以為診斷提供依據，但確診CDKL5綜合征仍然要考慮患兒是否有相應臨床表現和病史。

同時因為CDKL5綜合征具體表型複雜，與RETT綜合征等疾病的臨床表現之間存在交叉重疊部分，因此在部分高度懷疑CDKL5綜合征患兒但未檢測到該基因突變者需進行MECP等基因檢測。

3）孩子的突變類型會決定他/她的臨床特徵（癥狀）嗎？

任何疾病的病情都有輕重。就目前醫療水平來說預知個人的病情癥狀輕重程度有一定難度。目前研究表明，孩子的突變類型、突變位點會影響疾病的嚴重程度，如位於C端的突變常比N端突變臨床表現嚴重，但是即使是同一突變在不同患者中臨床表現會存在差異。

4）如果這是遺傳性的，是否意味著我的下一個孩子也會有CDKL5綜合征？

CDKL5綜合征的遺傳方式為X連鎖顯性遺傳，大多數患者均為新生突變，再生育出現CDKL5綜合征患者的幾率很小，如果患者基因突變來自父母，請向有經驗的遺傳學家諮詢。

5）其他家庭成員需要接受基因測試嗎？

在孕育下一個孩子之前，父母雙方應當接受胚系突變的基因測試。如果母親攜帶有突變基因，其表型正常的女兒可能為無癥狀攜帶者，應在其生育年齡時接受相關基因檢測。對於家族中其他成員來說，相關的產前檢查可以考慮。這些檢查的必要性請諮詢有經驗的遺傳學家。

10.如何能學習到更多的相關知識？

我們網站設立有圖書館，可以查閱中文、外文文獻；我們會定期舉辦現場講座或視頻講座、義診、癲癇關愛活動等；我們會在論壇中解答和分享治療過程的難題，患者家屬也可以在論壇分享病程進展和護理經驗，闡述心理歷程，共同營造良好診療環境。

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