從炔丙醇到四取代軸手性聯烯

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軸手性聯烯是一類優勢骨架，存在於諸多的天然產物、藥物分子以及先進功能材料分子結構中，也是有機合成中非常實用的合成前體、配體以及催化劑。因此，發展高效構建手性聯烯尤其是多取代手性聯烯化合物的合成方法長期以來一直是有機合成領域的研究熱點。

最近，香港科技大學的孫建偉團隊與林振陽團隊合作，首次利用簡單易得的炔丙醇作為底物，在手性Br?nsted酸（HB*）催化下與1,3-二羰基化合物、硫代乙酸類親核試劑發生反應構建四取代軸手性聯烯，高收率、高非映選擇性及高對映選擇性地合成了目標分子。該方法可以同時構建具有挑戰性的軸手性及季碳連續手性中心，反應條件溫和，操作簡單，無需嚴格無水無氧處理，水作為唯一副產物。特別地是，先前的方法主要集中於二取代和三取代軸手性聯烯的合成上，而關於四取代以及雜原子取代軸手性聯烯的合成鮮有報道。

以往報道的合成手性聯烯化合物的方法主要包括：1）手性拆分消旋聯烯化合物；2）手性轉移光學純炔丙醇及其衍生物；3）過渡金屬催化構建手性聯烯。近三十年以來，為了避免繁瑣的拆分過程以及預先製備手性原料，過渡金屬（Pd, Rh, Cu等）催化構建手性聯烯的方法得到了很好的發展。相比之下，通過有機分子催化對映選擇性合成軸手性聯烯的研究卻非常有限，反應模式也相對單一，絕大多數反應依賴於不飽和烴的去質子化及質子化過程實現軸手性構建。

考慮到炔丙醇本身是一類高效的合成子，作者基於手性陰陽離子對的概念，巧妙地利用炔丙醇在酸性條件下脫水的實驗過程，引入手性陰離子，從而實現對親核試劑進攻的選擇性調控，構建軸手性。經過大量的實驗探索，作者最終發現在具有較強酸性的手性Br?nsted酸A1和B1催化下，可以分別高效地實現手性聯烯C?C和C?S鍵的形成。隨後他們對底物適用性進行了研究，證明了該反應具有良好的底物普適性。

同時，他們對底物進行了一系列轉化，成功拓展了四取代軸手性聯烯的合成應用。

最後，作者進行了一系列的控制實驗與機理研究。對於帶有酚基的炔丙醇底物，共軛炔基醌酮化合物（QM）能夠被分離得到，於標準條件下反應，可以得到與從炔丙醇出發製備手性聯烯相同的結果，表明QM很有可能是反應的中間體。如果將產物（消旋或手性聯烯）於催化劑存在條件下攪拌，可以監測到產物的ee值並不發生變化，說明反應過程是不可逆的。分別將光學純的炔丙醇對映異構體於在標準條件下反應，監測得到同一聯烯產物，且兩炔丙醇對映異構體的手性保持不變，表明傳統的SN2"反應路徑（TS1，動態動力學拆分路徑）在這一體系中不太可能。此外，動力學實驗研究顯示催化劑表現為一級動力學，說明反應過程中一分子催化劑足以促進反應的發生，理論計算也進一步支持這一實驗結果。基於這些實驗研究，作者推測反應除了經由炔丙基陽離子中間體參與的反應路徑外，還很有可能是經由共軛炔基醌酮參與的1,8-共軛加成反應路徑（TS2）。值得一提的是，由於不對稱1,8-共軛加成的活化位點與手性誘導中心間具有較大距離，其不對稱調控具有一定的挑戰性，因此，目前高對映選擇性1,8-共軛加成反應的成功案例只有少數幾例報道。

——總結——

以手性Br?nsted酸作為有機分子催化劑，通過活化炔丙醇底物實現了軸手性的四取代聯烯以及雜原子取代聯烯產物的構建，反應具有理想的收率與優秀的對映選擇性。進一步研究發現，富電子芳基作為反應中重要的導向及活化基團可以促進炔丙基陽離子及共軛炔基醌酮中間體的形成，並在催化劑的引導下接受親核試劑的進攻，即具有一定挑戰性的1,8-共軛加成。該類反應為發展更為高效便捷的手性聯烯合成策略提供了新的思路及借鑒。這一成果已於近期發表在Nature Communications上，文章的第一作者是香港科技大學博士後錢德雲。

該論文作者為：Deyun Qian, LinLin Wu, Zhenyang Lin, Jianwei Sun

Organocatalytic synthesis of chiral tetrasubstituted allenes from racemic propargylic alcohols

導師介紹

孫建偉

http://www.x-mol.com/university/faculty/7073

林振陽

http://www.x-mol.com/university/faculty/38301

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