類器官技術助力腫瘤精準治療

簡介

腫瘤類器官（organoid）是把病人的腫瘤組織進行體外3D培養，所得到的細胞結構。儘管許多研究者認為類器官模型可以用於指導腫瘤患者的臨床用藥，目前還沒有確鑿證據支持這一假說。2018年2月發表在《Science》雜誌上的一篇研究嘗試回答這一疑問，作者通過比較腫瘤患者和其腫瘤類器官的葯敏結果，證實二者具有高度的一致性，表明腫瘤類器官可以用於腫瘤患者的用藥指導。

圖1.本研究的設計。(Science. 2018, 359(6378):920–926)

正文

傳統精準醫學有兩條線：其一，通過測序等手段發現治療靶標和藥物敏感標記物；其二，根據靶標和標記物選擇對應的靶向治療藥物。然而，如此看似完美的設計事實上存在一道鴻溝！由於腫瘤基因組的複雜性，僅靠單一的治療靶標和敏感性標記物，尚不能準確預測患者對藥物的敏感性。因此，臨床需要另外一種模型來達成這一使命。「類器官」是目前已知的最佳工具。消化系統是類器官研究最早的領域，也是進展最快的領域。已有許多研究利用腫瘤類器官試驗不同藥物的敏感性，然而究竟患者的腫瘤是否對這些藥物敏感，我們還無從知曉。

2018年2月發表在《Science》雜誌上的一項研究嘗試攻克這一難題。本研究在英國開展，研究者納入了71例晚期消化系統腫瘤患者，這些患者同時參加其他化療藥物方面的臨床試驗。研究者通過穿刺、內鏡等方法取得活檢標本並構建類器官，然後對類器官進行55個抗腫瘤藥物的葯敏研究；研究者同時對原腫瘤和腫瘤類器官進行了病理形態學、基因組學等方面的檢測。

試驗的藥物有常規化療葯、靶向藥物（抗體、小分子抑製劑）。由於並非隨機對照臨床試驗，入組病人的病情複雜均一性較差，用藥方案也各不相同。最終有21對腫瘤和腫瘤類器官的葯敏數據可供比較，用藥方案包括紫杉醇單葯、5-Fu/順鉑雙葯、EGFR靶向治療等。綜合這21對患者/腫瘤類器官葯敏數據，研究者計算出了類器官預測臨床葯敏的統計結果：敏感性100%，特異性93%，陽性預測值88%，陰性預測值100%。可以看出腫瘤類器官用於臨床用藥指導具有很高的敏感性和特異性，能夠完美的代表原腫瘤的葯敏反應。

對於靶點並非腫瘤細胞的藥物，腫瘤類器官模型並不能預測藥物是否有效。為了解決這一問題，研究者利用類器官構建PDX（病人來源移植瘤）模型，再在PDX模型上進行葯敏試驗。利用這一方法，作者測試了多激酶抑製劑瑞格非尼。研究者觀察到，儘管瑞格非尼對腫瘤類器官無效，對類器官構建的PDX模型有效。這一結果證實，多激酶抑製劑瑞格非尼實際上通過抑制腫瘤血管形成發揮作用，結果與其他臨床研究結論一致。這項研究表明，類器官ex-vivo到in-vivo的研究設計對研究靶點並非腫瘤細胞的藥物有效。

圖2.葯敏試驗的典型結果。(Science. 2018, 359(6378):920–926)

本研究的優點在於，它前瞻性收集患者腫瘤標本；患者接受常規臨床治療，同時對其腫瘤標本構建類器官。通過在類器官上試驗病人使用的相同藥物，比較患者和其腫瘤類器官的葯敏數據，即可知類器官的預測效果是否準確。

同時我們應該看到，儘管本研究是前瞻性入組患者，但類器官的葯敏試驗仍然是觀察性研究。要最終明確類器官葯敏試驗可以用於指導臨床用藥，我們還需要進行干預性研究。一種方案設計如下：把患者隨機分為兩組，其中一組採納類器官的建議，另一組不採納類器官的建議，比較兩組患者對化療藥物的敏感性。這種試驗設計能夠從根本上回答類器官是否能指導化療這一科學問題。

總結

本研究結果的公布，無疑極大的提升了類器官模型在腫瘤精準醫學中的地位。基於這一研究，我們期待腫瘤類器官用於用藥指導臨床試驗儘快開展，更高級別臨床研究的證據無疑能加快類器官技術臨床應用的步伐。我們希望類器官技術能夠不斷被學者和醫生接受，儘快走向臨床，實現腫瘤患者的精準用藥並帶來臨床獲益。

Reference:

• Georgios V, Somaieh H, Alexandra V, et.al., Patient-derived organoids modeltreatment response of metastatic gastrointestinal cancers [J]. Science. 2018, 359(6378):920–926.

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