2018年2月癌症治療進展

2018年2月2日，Science雜誌推出一期名為「中國的精準醫學與癌症的免疫治療」，由BeiGene贊助，邀請數位國內專家完成。

全刊共12篇文章，包括

文章內容不再一一介紹，讀完我的體會是：行雲流水的文筆，世界一流的刊物，權威的中國數據，專家的個人思考，最熱門的治療領域。

對於中國每一個從事腫瘤研究的人來說，必讀，必收藏。

2月6日，內科學年鑒發表了一篇很有意思的研究，調查中國為何常見食道癌，與我們的生活方式是否相關？研究分析456,155名年齡在30-79歲成年人，中位跟蹤健康狀況9.2年，期間1,731名患者被診斷為食管癌。研究發現，飲用熱茶，經常喝酒和吸煙，與食管癌風險呈正相關，比沒有這些習慣的人要高5倍風險。

因此，建議大家不要吃太燙的東西，包括熱茶和其他熱的食物。

想像一下，吃著火鍋，吸著煙，喝著酒，這畫面。

2月8日，《JAMA ONCOL》發表如何鑒別PD-1抑製劑治療後「假進展」的研究進展。CTLA-4和PD-1抑製劑治療後大約10%的患者會出現「假進展」，表現為腫瘤增大，而後腫瘤縮小，這種「假進展」源於T細胞聚集。以往RECIST或WHO標準是化療或靶向時代的產物，腫瘤縮小代表「有效」，增大代表「無效或疾病進展」，對於這些「假陽性」患者會發生誤判，這包括輝瑞放棄開發CTLA-4。

目前臨床研究中的對應策略大概是：「如果不確定，請再等等看」。

回到這篇文章，連續ctDNA檢測接受PD-1抑製劑治療的黑色素瘤患者，共125例患者，29例在第一次療效評價時出現疾病進展，其中9例為假進展。9例患者的ctDNA變化譜均為良性：2例患者基線時無法檢測到ctDNA，4例患者基線可以檢測，治療後無法檢測，3例患者12周後ctDNA下降大於10倍。20例真進展患者中，18例的ctDNA的變化譜屬於惡性。

總的來說，影像不應該是判斷實體腫瘤療效的唯一標準，輔以液體活檢可以更好檢測治療效果。

2月21日，NEJM發表一篇重磅文章，報道Larotrectinib治療不同腫瘤的療效數據。Larotrectinib原由一家名為Loxo Oncology的小公司研發，初步數據出來後，拜耳公司參與合作共同開發。

Larotrectinib是一種口服小分子抑製劑，針對較為罕見的TRK融合異常的患者，這包括一些少見的腫瘤如嬰兒纖維肉瘤。研究治療55例，17種不同類型的腫瘤患者，包括闌尾癌，乳腺癌，膽管癌，結直腸癌，GIST，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，甲狀腺癌，嬰兒纖維肉瘤等。所有這些患者必須要有一個共同的疾病特點：出現TRK異常融合，包括TRKA (NTRK1) (45%),TRKB (NTRK2) (2%), TRKC (NTRK3) (53%)，通過NGS（50例）和FISH（5例）檢測。

療效方面，總體有效率為75%，1年時71%患者仍有治療反應，55%患者無進展。中位隨訪9.4個月，85%患者正在接受治療或接受了旨在治癒的手術。通過下面瀑布圖看到，對於存在TRK異常的患者，療效廣泛並持久。

2017年底，Larotrectinib已向FDA遞交上市申請，預計很快FDA將會批准上市。

個人觀點：1）Larotrectinib是第一個真正意義上的tissue-agnostic的靶向治療，即根據腫瘤共同的異常，而不是腫瘤部位進行研發。儘管Pembrolizumab是第一個被FDA批准的tissue-agnostic的藥物，用於存在MMR的不同腫瘤患者。2）Larotrectinib從目前有限的數據來看，似乎不僅僅是有效，而是持久的療效。關於突變相關靶向治療，從伊馬替尼治療CML和Herceptin治療乳腺癌以後，幾乎大多靶向治療只是有效，但療效持續的時間不長，複發率高。在一系列籃子研究中，就算用已批准的靶向藥物治療所有發生這種特定突變的不同癌症患者，但最終的結果與化療相差無幾，甚至帶來更大的毒性反應（以MDACC的SHIVA研究為例）。

問題不在於藥物，而是疾病本身。

想起來DrIan F. Tannock發表在NEJM的一篇論述，他認為總體來說以突變為目標的靶向治療並不算太成功，短期的療效後伴隨複發，讓人非常遺憾。這源於疾病本身，癌症是個異質性很大的疾病，用單一的靶向葯很難取得長久的療效，如果可以的話，有兩種可能：1）這種驅動的靶向突變表達在所有的腫瘤細胞，並且是疾病進展的重要原因；2）這種突變引起基因組的不穩定以及腫瘤內的異質性的發生。

而要找到任選其一非常不容易，主要靠：運氣。

記得讀過RayKurzweil的《奇點臨近》，Ray提出2045年人類（技術指數級增長後）達到奇點，發生天翻地覆的變化，戰勝癌症當然不是問題。

他提出一個有趣的獨特的世界觀，把人類歷史分為六個階段：第一階段是物理和化學階段；第二階段是生物與DNA階段；第三個階段是人腦；第四個階段是所謂的人工智慧時代；第五個階段是人類智能與人工智慧的結合時代；第六個階段叫宇宙覺醒，人類智能將佔領宇宙。

假設他是正確的，我們發現第一階段大約發生在1-300年前（從牛頓到薛定諤和愛因斯坦，從三大定律到量子力學相對論，跨度大約200年左右）；第二階段在過去的50年里突飛猛進（從1953年發現DNA開始）；第三階段是我們正在經歷的，比如大範圍開展的臨床研究，並據此制定治療指南，醫生通過不斷學習和實踐得以進步，但有很大問題。

這好比你第一次去個陌生的城市，出門認路還非要帶個地圖，帶個指南針。手機就好啦。

Larotrectinib的發現就是個運氣，原因在於我們仍然停留在低效率的人腦時代。

大量的數據可以轉化為知識，而知識是推動創新的動力之一。既然掌握了數量龐大的疾病資料庫和候選藥物，為何不把它們轉化成知識，推動治療創新呢？人工智慧！

人工智慧用於癌症，目前比較多用於影像和病理診斷，癌症治療方案的建議等。比如在乳腺癌領域，人工智慧只需幾秒鐘，得出的治療建議與美國最頂尖的醫生給出的建議沒有區別，而這些頂尖醫生往往要花費十幾個小時甚至更長時間才能給出結果。

2月22日，新一期的Cell雜誌以一篇名為「IdentifyingMedical Diagnoses and Treatable Diseases by Image-Based Deep Lear」作為封面文章，文章的作者是張康教授，他介紹了一款能精確診斷多種疾病的人工智慧工具。

他最初在一個眼科疾病的診斷中應用，其診斷準確度達到96.6%，靈敏度達97.8%，特異性為97.4%。隨後6位經驗豐富的醫生再來診斷，其特異性和靈敏度與AI沒有差別。這款AI繼續嘗試用於兒童肺炎的診斷，各項指標均達到90%以上，很快很聰明，起碼可以給醫生幫助。

在22號之前的幾天，Nature Biomedical Engineering也發表了一篇Google的人工智慧，用於預測心血管疾病對視網膜疾病相關度的文章，同樣表現不錯。

可以預測的是，人工智慧在癌症領域的應用即將大幕打開，必須也一定是！

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