Science：揭示細胞凋亡期間，mtDNA逃離線粒體機制

在一項新的研究中，由澳大利亞莫納什大學生物醫學發現研究所的Benjamin Kile教授領導的一個國際研究團隊發現並拍攝了在細胞死亡期間線粒體DNA（mtDNA）逃離線粒體（細胞內產生能量的細胞器）的確切時刻。相關研究結果發表在2018年2月23日的Science期刊上，論文標題為「BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis」。

細胞凋亡期間，線粒體DNA（綠色）逃離線粒體（紅色）。圖片來自Kate McArthur博士、Lachlan Whitehead博士和美國珍妮莉婭研究學院高級成像中心。

線粒體具有雙重功能：它們是讓細胞保持存活所必不可少的，但是當遭受損傷時，它們能夠激活機體自身的免疫系統，從而產生潛在的破壞性後果。鑒於mtDNA與細菌DNA（它們具有共同的祖先）有很多相似之處，身體會對線粒體之外或者甚至細胞之外的mtDNA作出反應，就好像對入侵的病原體發動攻擊一樣。不能區分『自我』與『非自我』會導致炎症和自身免疫疾病。

雖然mtDNA從線粒體中釋放出來被認為是造成狼瘡等自身免疫疾病的原因，但它逃離線粒體的方式從未被人解釋過。莫納什大學生物醫學發現研究所研究員Kate McArthur博士在美國珍妮莉婭研究學院（Janelia Research Campus）里利用一種革命性的新型顯微鏡捕捉線粒體形成「突出物（hernia）」的時刻，這種突出物將mtDNA排出到細胞的其餘部分。

這種由諾貝爾獎獲得者Eric Betzig開發出的活細胞晶格光片顯微鏡（live-cell lattice light-sheet microscopy, LLSM）系統是一種新技術，它允許科學家們以一種突破性的解析度觀察活細胞。McArthur博士在2015～2017年之間多次前往美國珍妮莉婭研究學院，並記得她首次觀察到線粒體積極地驅逐它的mtDNA的時刻。

當細胞開始凋亡時，兩種蛋白BAK和BAX會被激活。這些研究人員實時觀察到這些專業的殺手蛋白在線粒體外膜上打開巨大的「大孔（macropore）」，從而導致線粒體的內含物向外突出，同時將mtDNA一起帶走。

BAK和BAX提供旨在讓細胞永久性地失去功能的「致命射擊（kill shot）」。不過這樣做會導致mtDNA逃離線粒體。實質上，這是一種附帶損害，如果控制不當的話，這會觸發免疫系統產生病理性炎症。

這樣的發現是非常罕見的，而且這對理解一系列自身免疫疾病和感染產生深遠的影響。

參考資料：Kate McArthur, Lachlan W. Whitehead, John M. Heddleston et al. BAK/BAX macropores facilitate mitochondrial herniation and mtDNA efflux during apoptosis. Science, 23 Feb 2018, 359(6378):eaao6047, doi:10.1126/science.aao6047.

Cell：細胞治療領域觀察者

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