2017年卵巢癌研究進展

撰寫 李寧（中國醫學科學院腫瘤醫院）

編輯 葉譯楚

年度盤點

2017年是腫瘤學領域成果豐碩、觀念更新的一年。美國食品與藥物管理局（FDA）批准程序性死亡受體-1（PD-1）抗體pembrolizumab（派姆單抗）的適應證為只要存在錯配修復缺陷或微衛星不穩定性的實體瘤即可應用, 不需考慮腫瘤的原發器官。此外，兩類嵌合抗原受體T細胞免疫治療（CAR-T）治療藥物先後在美國上市，為血液腫瘤和淋巴瘤的治療提供了更有希望的選擇。

卵巢癌方面繼續在靶向治療領域有值得關注的研究結果發表；BRCA及同源重組通路（HR）相關基因的研究更深入；手術相關的爭議問題也有大型III期隨機分組研究的結果為臨床治療提供新的依據。

01

靶向治療

二磷酸腺苷核糖多聚酶（PARP）抑製劑在卵巢癌，尤其是BRCA1/2突變或同源重組缺陷腫瘤中的作用得到進一步肯定。2017年美國婦科腫瘤學年會（SGO）上報道了奧拉帕尼作為鉑敏感複發卵巢癌化療有效後維持治療的III期隨機對照研究——SOLO2的結果。研究組與安慰劑組的無進展生存期（PFS）分別為19.1個月對5.5個月（P

在繼奧拉帕尼和rucaparib獲得美國FDA批准之後，2017年3月美國FDA又批准niraparib作為複發卵巢癌含鉑化療獲得完全緩解（CR）或部分緩解（PR）後的維持治療。Niraparib是口服的PARP-1和2的抑製劑，300 mg口服每天一次。2016年10月的歐洲腫瘤內科大會（ESMO）上報告了該葯的III期研究——NOVA研究結果。NOVA研究以含鉑化療後獲得CR/PR的鉑敏感複發卵巢癌患者為研究對象，根據BRCA1/2胚系突變（gBRCA）狀況分為突變陽性隊列（gBRCA）和無突變隊列（non-gBRCA）。每個隊列的患者按照2:1的比例分為niraparib組或安慰劑組進行維持治療，治療持續到腫瘤進展或者副反應不能耐受，最終比較兩組患者PFS的差異。結果表明，無論是在gBRCA隊列還是non-gBRCA隊列中，niraparib組的PFS均長於安慰劑組，分別為21.0 個月對5.5個月（HR=0.27，95%CI為0.17～0.41，P

三種PARP抑製劑目前獲批的適應證均為複發卵巢癌，有複發化療有效後的維持治療，也有作為複發後的治療用藥。雖然奧拉帕尼和niraparib的適應症中都沒有局限於BRCA1/2胚系突變陽性的患者，但是上述藥物的研究結果均表明，BRCA1/2突變或HR缺陷者的療效更佳。在常見副反應方面，三個藥物比較類似的是乏力、噁心等，血液學毒性方面奧拉帕尼和rucaparib更需關注血紅蛋白的變化，niraparib 3～4度血小板降低的發生率為33.8%。Rucaparib還有約10%的患者發生轉氨酶升高。

貝伐珠單抗作為首個獲批用於卵巢癌的靶向藥物，仍在卵巢癌領域進行了不斷的嘗試。在卵巢癌的一線治療以及複發後的治療中貝伐珠單抗都有改善PFS的意義，但在新輔助化療中增加貝伐珠單抗的作用如何有待評價。2017年ASCO的5508號報告探討了貝伐珠單抗在新輔助化療中的作用：GEICO 1205/NOVA TRIAL晚期卵巢癌新輔助化療中±貝伐珠單抗（Bev）的II期隨機研究。這是一項開放性、多中心II期研究，以晚期高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌、擬行NAC和間隔減瘤術（IDS）的患者為研究對象。隨機分為兩組：常規化療組（紫杉醇聯合卡鉑）為對照組；試驗組在化療的基礎上聯合Bev 15 mg/kg，至少3周期。術後兩組患者都要再接受3個周期的化療+Bev，之後Bev維持治療15個月。共68例患者可評價療效，結果顯示兩組IDS時完全切除率沒有差異，兩組的中位PFS均為20.3個月。雖然Bev組比對照組嚴重（3～4級）不良事件的發生率更低（69.7%對42.9%，p=0.026），但Bev組仍有1例G3的腸道陰道瘺、1例G3的腸道皮膚瘺、1例G3 的深靜脈血栓、1例G2的出血、1例G1的傷口裂開。研究者認為，Bev用於NAC是可行的，但PFS兩組沒有差異，Bev在卵巢癌新輔助治療中的價值有待進一步研究。

另外一種抗血管藥物cediranib[口服的血管內皮生長因子受體（VEGFR）1/2/3的小分子抑製劑]用於鉑敏感複發卵巢癌也獲得良好療效（ICON 6研究）。該研究在2017年ASCO大會以口頭髮言的形式進行了報告（編號5506）。ICON 6的研究設計與貝伐珠單抗的OCEANS研究和GOG213研究有相似之處，都是以鉑敏感複發卵巢癌為研究對象，分為試驗組和安慰劑對照組，試驗組的cediranib也是在化療期間應用及化療結束後作為維持治療。結果顯示試驗組的PFS比安慰劑組長2.3個月（P

02

BRCA1/2與HR通路

隨著PARP抑製劑在卵巢癌中的應用不斷深入，我們越來越認識到BRCA1/2和HR通路與卵巢癌的預防、發生、預後和治療等方面息息相關，尤其是BRCA1/2基因突變狀態也是卵巢癌的預後指標之一，有突變者預後好於無突變者，BRCA2突變者好於BRCA1突變者。除了BRCA1/2基因以外，HR通路的其他基因變化也可導致HR功能障礙，但是否可以作為預後指標尚不清楚。2017年11月30日在線發表在《臨床癌症研究》（Clin Cancer Res）上的文章（doi：10.1158/1078-0432）表明，HR突變狀態也與預後相關。研究利用GOG 0218研究的患者資料，對1195例患者的血液和/或腫瘤組織DNA進行二代測序，結果發現25.7%（307例）患者存在HR突變，與無突變者相比，非BRCA但有HR突變者的腫瘤進展和死亡風險都更低（PFS HR=0.73，P=0.01;OS HR=0.67，P=0.007）。但是突變狀態與貝伐珠單抗的療效沒有相關性。

BRCA1/2基因胚系致病突變攜帶者發生卵巢癌的風險明顯升高已經成為公認的觀點。除了突變以外，甲基化也是導致BRCA1/2功能失活的原因之一。甲基化屬於表觀遺傳學范籌，在不改變DNA序列的前提下也可導致基因表達的變化，而且DNA甲基化也可以遺傳。既往對BRCA1/2突變導致卵巢癌乳腺癌發病風險增高的研究很多，但是甲基化是否也可以導致卵巢癌的發病風險升高的探討較少。今年《內科學年鑒》（Ann Intern Med）（IF:17.14）上發表的文章表明正常組織BRCA1甲基化也會增加卵巢高級別漿液性癌的發病風險（doi：10.7326/M17-0101）。該研究來自挪威，歷時20餘年完成。從1993年起收集病例，第一部分初始研究中包括934例卵巢癌患者和1698名健康對照，在驗證部分研究中包括607例卵巢癌和1984名對照。研究採用甲基化特性PCR的方法檢測外周血白細胞BRCA1基因啟動子區甲基化的情況。結果表明，無論初始研究還是驗證研究隊列中，卵巢癌患者甲基化的頻率明顯高於對照組（6.4%對4.2%，年齡校正OR=1.83）。亞組分析表明這種差別僅存在於高級別漿液性癌中，而非低級別漿液性癌或其他非漿液性癌中。研究者指出，正常組織中BRCA1甲基化的存在可導致發生卵巢高級別漿液性癌的風險增加。這項研究結果提示，在卵巢癌高危人群的篩查中，除了關注BRCA1/2基因的突變狀況，也應考慮其甲基化的情況。

03

手術

手術是治療卵巢癌的重要手段之一。初次腫瘤細胞減滅術後殘存腫瘤的大小是公認的影響預後的指標。到目前為止，對於臨床評價（術前影像學檢查及術中探查）無淋巴結轉移的晚期卵巢癌，術中獲得腫瘤肉眼完全切除後，是否需要系統清掃盆腔及腹主動脈旁淋巴結，尚無I類證據給予明確的答案。

2017年ASCO大會彙報的5500號報告是來自德國AGO領導的婦科腫瘤組內的一項前瞻性隨機研究。以新診斷的FIGO分期為IIb～IV期、術前和術中評價淋巴結陰性、術中獲得肉眼完全切除者為研究對象，術中被隨機分為行系統盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術（LNE）組（n=323）和不行淋巴結清掃術（no-LNE）組（n-324），主要終點指標是OS。結果表明，LNE組中位切除的淋巴結數目是57個（盆腔35個，腹主動脈旁22個），56%的患者有淋巴結的鏡下轉移。術後接受紫杉醇鉑類化療的比例在no-LNE組和LNE組分別為85%和80%，沒有顯著差異。no-LNE組和LNE組的預後相當，OS分別為69個月和66個月（HR=1.06，95%CI: 0.83～1.34，P=0.65），中位PFS均為26個月。而LNE組的手術時間比no-LNE組長64分鐘（352分種對288 分鐘），中位失血量更大（650 ml對500 ml），輸血率更高（67%對59%）。另外，嚴重術後併發症發生率也更高（如：二次開腹率12.1%對5.9%，術後再住院率8.0%對3.1%，術後60天內死亡率3.1%對 0.9%）。基於上述研究結果，研究者認為對於獲得腫瘤肉眼完全切除、術前術中評價無淋巴結轉移的晚期卵巢癌患者，即使是切除淋巴結的患者中有56%病理證實有淋巴轉移，系統的盆腔及腹膜後淋巴結清掃既不能改善總生存期，也不能延長PFS。而且LNE組的術後嚴重併發症及死亡率均高於no-LNE組。因此，建議在臨床評估無淋巴結轉移且獲得肉眼完全切除的患者中沒有必要性系統性盆腔及腹主動脈旁淋巴結清掃術。

2017年中卵巢癌的研究進展還有很多。從基礎研究到藥物的臨床試驗，這些大型研究結果對於我們預防、治療卵巢癌進一步提供了可參考的依據，將有助於逐步改善卵巢癌患者的生存時間和質量。

小結

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！