腫瘤領域近期研究進展匯總

▎葯明康德/報道

1. 肺癌新免疫療法Imfinzi獲FDA批准

日前，美國FDA宣布批准阿斯利康（AstraZeneca）的腫瘤免疫療法Imfinzi（durvalumab），用於罹患III期非小細胞肺癌（NSCLC），且腫瘤無法通過手術切除、但病情在現有放化療的治療下沒有出現進展的患者。這是FDA針對該患者群體批准的首款用於減少癌症進展風險的療法。

肺癌是全美最嚴重的癌症死因之一。據美國國家癌症研究所估計，2017年約有22萬肺癌確診患者，並將有約16萬名患者死於肺癌。NSCLC是肺癌中最為常見的類型，III期意味著腫瘤已經擴散到了附近的淋巴結或是肺部附近的其他部位。這些患者的預後並不樂觀，病情隨時有惡化的風險。

Imfinzi靶向PD-1/PD-L1通路，能激活T細胞，幫助人體的免疫系統對癌細胞發起攻擊。2017年，這款新葯曾獲得美國FDA的加速批准，治療罹患局部晚期或轉移性膀胱癌的患者。這次，美國FDA決定擴大Imfinzi的適應症，是基於一項有713名患者參與的臨床試驗。這些III期NSCLC患者的腫瘤無法通過手術切除。在經過化療和放療的治療後，他們的病情尚未出現進展。這些患者被隨機分為兩組，分別接受Imfinzi或者安慰劑治療。結果顯示，Imfinzi治療組的中位無進展生存期（PFS）為16.8個月，對照組僅為5.6個月。另一項關鍵數據總生存期（OS）正在統計中，將在未來公布。

▲FDA藥物評估與研究中心血液學和腫瘤學產品辦公室代理主任兼FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士（圖片來源：FDA官方網站）

「針對罹患III期NSCLC、腫瘤無法切除、且癌症在放化療後沒有惡化的患者，這是首款用於降低他們癌症進展風險的療法，」 FDA藥物評估與研究中心血液學和腫瘤學產品辦公室代理主任兼FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士說道：「對於這些患者，目前只有通過放化療來預防腫瘤進展。儘管部分患者可能得到很好的治療，但這些癌症最終還是會捲土重來。現在，患者們有了一款全新的獲批療法，能在放化療後更長時間地防止癌症出現進展。」

2. 針對晚期實體瘤，首款全面液體活檢有望獲批

近日，Guardant Health宣布其全面液體活檢產品Guardant360?檢測獲得美國FDA的快速通道（Expedited Access Pathway，EAP） 資格。如果獲得批准，Guardant360檢測有望成為首個FDA批准的全面液體活檢。

與健康細胞相比，癌細胞的基因組包含諸多變異。其中一些變異會促進癌症生長，一些會對特定的治療反應良好。如果擁有患者腫瘤基因組信息，醫生就能推薦更適合的靶向治療。通常來說，靶向治療比化療的副作用更小。當其它治療不起作用時，靶向治療可以更有選擇性地阻止癌症的擴散。所以，能夠快速準確提供結果的液體活檢有潛力幫助醫生為患者選擇更適合的治療方案。

Guardant360就是這類全面液體活檢方法。患者只需要提供兩管血，Guardant360就能檢測腫瘤的基因變異，醫生會在兩周內得到結果。目前這款產品主要針對所有的晚期實體瘤，提供已知會響應特定靶向治療的基因組信息，以幫助醫生選擇最佳治療方案，而無需進行侵入性組織活檢。Guardant360的效果已經得到廣泛驗證，並得到20多項臨床研究結果的支持。

「向FDA提交Guardant360的申請是Guardant Health在2018年的首要任務，」Guardant Health聯合創始人兼首席執行官Helmy Eltoukhy博士說：「在我們致力於尋求首個FDA批准的全面液體活檢時，能獲得FDA的專業支持將是非常寶貴的。」

3. 肝癌新葯3期臨床結果積極

日本衛材公司（Eisai）近日宣布，該公司研發的抗癌藥物甲磺酸樂伐替尼（lenvatinib，商品名Lenvima，Kisplyx）在肝細胞癌（HCC）患者中的3期臨床研究REFLECT結果積極，已發表在知名醫學期刊《柳葉刀》上。

肝癌是致死率第二的癌症，估計全球每年有75萬人因此死亡，且每年新診斷病例為78萬。這種疾病的地區差異很大，約80％的新病例發生在亞洲地區，包括中國和日本。HCC占肝癌的85％至90％。目前，批准用於HCC一線療法的全身治療非常有限。

樂伐替尼是一種口服性的受體酪氨酸激酶（RTK）抑製劑，具有新的結合模式，可選擇性抑制VEGFR家族（VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3）以及FGFR家族（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）的激酶活性。它也能抑制與腫瘤增殖有關的RTK（包括PDGFRα，KIT，和RET）活性。

REFLECT是一項全球多中心、隨機、開放標籤的3期臨床研究，比較了在晚期HCC患者中，樂伐替尼與標準療法索拉非尼（sorafenib）的有效性和安全性。在研究中，954名患者以1：1的比例隨機分組，每天一次接受12毫克（如果體重超過60公斤）或8毫克（如果體重低於60公斤）的樂伐替尼（n = 478），或每天兩次接受400毫克的索拉非尼（n = 476）。研究的主要終點是總生存期（OS），目標是證明樂伐替尼的非劣效性。其他次要終點包括無進展生存期（PFS），腫瘤進展時間（TTP），客觀緩解率（ORR）和生活質量（QOL）。在這項研究中，樂伐替尼顯示了在OS這個主要終點上的療效。此外，樂伐替尼在PFS，TTP和ORR上也顯示出統計學意義的顯著提高和具有臨床意義的改善。

該論文還報道了基於盲法獨立影像審查（IIR）的次要終點探索性分析結果。IIR審查基於實體瘤療效評價標準RECIST1.1（使用傳統的腫瘤直徑變化評價方法）以及修正RECIST評估方案（mRECIST），其中mRECIST除了1.1版的標準外，還考查了腫瘤壞死的面積。IIR審查結果同樣證實了研究結論。

4. FDA批准強生前列腺癌新療法，可延長生存期超2年

近日，強生（Johnson & Johnson）旗下的楊森（Janssen）公司宣布，美國FDA已經批准下一代雄激素受體抑製劑Erleada（apalutamide），用於治療非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者。這些患者雖然在接受激素治療，但腫瘤仍繼續增長。值得一提的是，它是首個經FDA批准的用於非轉移性去勢抵抗性前列腺癌的療法。

根據美國國家癌症研究所的數據，前列腺癌是美國男性中第二大常見癌症， 2017年約有16萬名男性被診斷為前列腺癌，預計有接近2.7萬人死於該疾病。大約10-20%的前列腺癌是去勢抵抗性的，這些患者中有多達90%的人會發生骨轉移，導致疼痛、骨折和脊髓壓迫。對發生轉移的患者來說，其相對5年生存率為30%。所以延遲NM-CRPC患者的癌症轉移至關重要。

Erleada正是一款適合這類患者的療法。作為一款雄激素受體抑製劑，它能阻斷雄激素的作用，抑制腫瘤生長。Erleada的療效和安全性在臨床試驗中也得到了證實：在一項包含了1207名非轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的3期臨床試驗SPARTAN中，患者按2:1的比例隨機接受Erleada或安慰劑治療。所有患者都接受激素治療：使用促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物療法，或進行雙側睾丸切除術（手術去勢）。結果顯示，Erleada將腫瘤遠處轉移或死亡風險降低了72%（HR=0.28；95%CI，0.23-0.35；P

▲楊森研發部全球負責人Mathai Mammen博士（圖片來源：楊森官方網站）

「延緩轉移對前列腺癌的治療至關重要。近90%的去勢抵抗性前列腺癌患者最終會發生骨轉移，此時的預後情況會急劇惡化，」楊森研發部全球負責人Mathai Mammen博士說：「我們為這項批准感到興奮，醫生現在有這個重要且急需的治療方案來延緩去勢抵抗性前列腺癌的進展。」

5. 臨床2期結果積極，晚期甲狀腺癌有望迎來新療法

近日，Exelixis公司公布了一項臨床2期試驗的結果。數據表明，對於在手術和放射性碘治療（RAI）後病情進展的分化型甲狀腺癌（DTC）患者來說，cabozantinib（商品名CABOMETYX）是一種積極的治療選擇。Cabozantinib是種針對MET和VEGFR的酪氨酸激酶小分子抑製劑，它還能抑制AXL和RET的活性。

甲狀腺癌是內分泌系統最常見的腫瘤，其中約有90%為DTC。DTC患者可以通過手術、RAI和促甲狀腺激素抑制治療獲得較長的生存期，但仍有部分DTC患者在治療過程中出現疾病進展，無法從RAI治療中獲益，稱為放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（RAIR-DTC），此類患者的平均生存期僅有3年左右。直到五年前，RAIR-DTC都沒有經美國FDA批准的治療選擇。雖然近年來有兩種藥物進入市場用於晚期DTC治療，但患者對這些藥物的反應並不持久，當病情進展時，這些患者需要額外的治療選擇。

「我們致力於支持由研究者發起的試驗，重點評估cabozantinib在一系列腫瘤中的效果，以促進我們的發展計劃，以達到我們為有需要的患者提供改善的治療方案這個主要目標，」Exelixis總裁、產品開發和醫療事務主管兼首席醫療官Gisela Schwab博士表示：「基於這些有希望的積極結果，以及cabozantinib在之前接受過治療的DTC患者中的研究數據，我們公司計劃在今年晚些時候開展用cabozantinib治療晚期DTC患者的關鍵臨床3期試驗。」

參考資料：

[1] FDA Gives AstraZeneca』s Imfinzi the Nod for New Lung Cancer Indication

[2] The Guardant360 Assay Receives Expedited Access Pathway Designation for Breakthrough Devices From FDA

[3] Eisai Release: Positive Phase III Trial Results of Investigational Anticancer Agent Lenvatinib in Unresectable Hepatocellular Carcinoma Published in The Lancet

[4] J&J Wins FDA Nod for Erleada, the First Drug for Nonmetastatic Prostate Cancer

[5] American Society for Radiation Oncology Release: Cabozantinib Shows Significant Activity in the First Line for Differentiated Thyroid Cancer

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