我國炎症性腸病的臨床轉化挑戰

炎症性腸病（inflammatory bowel diseases，IBD）是發生在胃腸道原因不明的慢性非特異性炎症性疾病，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn"s disease，CD）。常表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、腸梗阻和腸穿孔，甚至癌變等。因病情反覆、遷延，嚴重影響患者生活質量和日常工作。

目前臨床治療IBD存在許多挑戰，如：在診斷IBD時，腸道炎症早已形成，常出現嚴重的腸道併發症（如狹窄、梗阻、穿孔、瘺管甚至癌變等）以及腸外病變（如關節炎、硬化性膽管炎等）；各種免疫調節製劑（糖皮質激素、免疫抑製劑、生物製劑）不能完全緩解黏膜炎症；固有性免疫應答系統在早期炎症發生時可能起到重要的發動效應，尤其是模式識別受體系統（如TLR、NOD、STING、炎性小體等）如何識別腸道微生物抗原，以及固有性免疫細胞（如腸上皮細胞間淋巴細胞、ILC、PMN、巨噬細胞、樹突狀細胞等）如何激活和效應應答；深入認識腸道菌群和代謝產物、各種固有性免疫細胞之間的相互作用等。探尋IBD發病機制和新的診療靶點成為臨床轉化研究的重中之重。應重視以下幾點：

基因遺傳學研究在IBD診治中的價值

基因學研究可以幫助臨床醫生進行炎症病變的精準分型、藥物遴選、解釋IBD個體差異的發生機制、藥物失應答的原因以及判斷預後轉歸等。2015年一項多中心臨床研究發現東西方IBD人群間易感基因存在明顯差異，NOD2、ATG16L1和IL-23R是歐洲CD患者的易感基因，但與東亞CD患者疾病發生無明顯關係。另一項研究發現患者基因學表型（如NOD2、MHC、MST 3p21）與腸道炎症病變部位有密切的關係。根據易感基因差異性表達，為患者選擇特異性靶點進行精準治療，將為臨床提供更切實的幫助。近期，通過高密度基因分型技術精確定位了45個與IBD有密切關係的易感基因，圍繞這些基因位點深入進行研究將為IBD診斷與靶向治療提供新的思路。

腸道微生物學研究指導臨床診治

IBD相關的腸道微生物學研究主要集中在細菌抗原與免疫細胞相互作用、代謝產物（蛋白質、氨基酸、脂肪酸、多糖類）對腸黏膜炎症的調控作用、特殊菌群在IBD發生過程中的作用等。本課題組一項研究發現，短鏈脂肪酸（乙酸）能與腸上皮細胞表面GPR43分子相互作用，通過樹突狀細胞誘導B細胞產生IgA，維持腸黏膜的穩態平衡。Pascal等通過16S rRNA檢測不同人群糞便中細菌譜的變化，發現CD患者菌群明顯失調，並篩選出8種可用於CD患者鑒別診斷的菌群，對臨床工作有重要價值。另外，近期研究發現接受抗α4β7整合素單抗治療應答良好的CD患者菌群多樣性顯著高於應答不良者，其中初始狀態時產短鏈脂肪酸細菌多的患者療效更好，這為臨床藥物遴選、評估療效提供了重要幫助。

免疫病理學研究指導靶向治療

IBD腸道炎症發生時，腸黏膜組織內存在大量炎症細胞浸潤，其中T細胞介導的免疫應答紊亂起關鍵作用。T細胞異常激活後產生大量TNFα和IFNγ等炎症介質，樹突狀細胞產生高水平TNFα、IL-12和IL-23，圍繞免疫細胞產生的這些炎症介質進行的免疫靶點治療已是當前的研究熱點。目前，針對TNFα的英夫利西單抗能有效誘導活動期CD患者病情緩解，促使瘺管癒合，預防複發，已在臨床得到廣泛應用。IL-12與IL-23分別參與Th1、Th17細胞介導的免疫應答，新近臨床研究顯示，針對IL-12/IL-23 p40亞單位的單抗可誘導CD患者臨床緩解，促使黏膜癒合。JAK信號通路在誘導T細胞激活過程中發揮關鍵作用，最近研究發現JAK1/3抑製劑tofacitinib能誘導部分UC患者臨床緩解，達到良好治療效果。

當前，我國IBD專科醫師在臨床中還面臨許多困惑，如高質量生物製劑多來自於國外，國內生物工程研究尚顯落後；基礎研究滯後，不能為臨床診斷、疾病評估、預後轉歸提供有力的理論支持，制約了IBD臨床工作的提高和發展。只有高度重視我國IBD基礎研究，開展有價值的原創性研究，才能為臨床提供幫助。相信隨著基礎和臨床研究的逐步深入，必將揭示IBD發病機制，為臨床轉化提供重要支撐，最終使廣大患者獲益。

轉自：中華醫學網

來源：中華內科雜誌. 2018,57(2) : 81-83.

作者：劉占舉

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