BRAF-V600突變黑色素瘤的靶向治療

黑色素瘤，又稱惡性黑色素瘤，是來源於黑色素細胞的一類惡性腫瘤，常見於皮膚，也見於黏膜、眼脈絡膜等部位。近年來黑色素瘤已成為發病率增長最快的惡性腫瘤，年增長率約為3%~5%。雖然在我國黑色素瘤的發病率低於歐美等西方國家，但每年仍有約２萬例的新患者且死亡率極高。

調控細胞生長和凋亡的信號通路為癌症的靶向治療和伴隨診斷提供了基礎，其中RAS-RAF-MEK-ERK-MAP激酶途徑對細胞的生長調控至關重要。BRAF基因是一種原癌基因，由18個外顯子和17個內含子組成，基因長度為199．622 kb，定位於7q34，可在所有細胞類型及組織中進行轉錄，其編碼的Braf蛋白在MEK／ERKs細胞信號通路及細胞生長過程中發揮重要作用。研究發現，至少30種BRAF基因突變與人類癌症的發生相關。而且BRAF突變頻率變化較大，在黑色素瘤中，突變頻率高達80％，而在其他癌症中則為(0～18)％。其中，90％的突變發生在核苷酸1799位，腺苷酸取代了胸腺嘧啶，最終600位的纈氨酸(V)被谷氨酸替代(E)。

2017版中國黑色素瘤規範化病理診斷專家共識指出：BRAF突變為黑色素瘤靶向治療最主要的基因靶點。在轉移性黑素瘤患者中，高達50％的患者可檢測到BRAF-V600突變。相應地，FDA也批准用於黑色素瘤BRAF突變的分子靶向藥物，包括BRAF抑制威羅非尼和達拉非尼以及MEK抑製劑曲美替尼和卡比替尼。

其中，最典型的臨床試驗之一COMBI-AD試驗，採用達拉非尼聯合曲美替尼治療BRAF-V600突變的III期黑色素瘤患者，試驗表明，用藥後複發風險顯著低於安慰劑組，且與新的毒性作用無關。該研究入組了870例BRAF-V600突變的黑色素瘤患者，其中91%的患者為BRAF-V600E突變，9%的患者為V600K突變。入組的患者均接受過根治性切除和轉移性淋巴結清掃。患者被隨機分組，接受BRAF抑製劑+MEK抑製劑（達拉非尼（D）+曲美替尼（T））相比安慰劑治療顯著降低了53%的複發或死亡風險（HR=0.47%；95%CI：0.39-0.58）。顯著改善OS（HR=0.57），無遠處轉移風險（HR=0.51）和複發風險（HR=0.47）。並在所有的亞組分析中，均看到D+T聯合方案顯著優於安慰劑組。接受聯合輔助方案的患者，任意級別的不良事件發生率為97%。其中3-4級AE的發生率為41%；相對而言，安慰劑組AE和SAE的發生率分別為88%和14%。

在個體化癌症醫學的時代，用於預測靶向治療的臨床相關分子生物標誌物的數量不斷增加，分子靶向藥物也如雨後春筍，紛紛嶄露頭角，為惡性黑色素瘤患者的壽命延長和生活質量的提高帶來福祉。

- 參考文獻

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[2].Long, G. V., et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma[J]. N Engl J Med. 2017 Nov 9;377(19):1813-1823. doi: 10.1056/NEJMoa1708539. Epub 2017 Sep 10.

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憑藉強大的研發實力和技術優勢，蓮和醫療與全國近300家三級甲等醫院及腫瘤專科醫院機構建立了精準醫療業務合作；支持、參與國內各大型醫療科研30餘項。2017年11月，蓮和醫療啟動全國首個前列腺癌BRCA1/2、ATM胚系基因突變篩查項目，受到廣泛關注。

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