精神分裂症神經發育假說的發展軌跡

文章來源：中華精神科雜誌, 2018,51(1) : 3-4

作者：王傳躍

正文

精神分裂症的神經發育假說經歷了潮起潮落的發展歷程，至21世紀初才得到精神醫學界的廣泛接受。1891年，蘇格蘭精神科醫生Thomas Clouston提出關於精神病需要開展神經發育方面的研究，但這很快被德國醫學家E. Kraepelin提出的精神分裂症為神經退行性病變的「早發性痴呆」概念所取代，並影響了近1個世紀[1]。1957年，美國兒童精神科醫生Barbara Fish報道了「嬰兒期精神分裂症的識別」，其開展的有關神經發育的臨床觀察和隨訪研究對後續關於精神分裂症基於遺傳的高危人群研究具有重要影響，並為精神分裂症的神經發育理論構建指明了方向[2]。

20世紀70年代，通過CT研究顯示精神分裂症患者存在腦室擴大，且與病程長短無關，提示精神分裂症不是神經退行性病變。進一步的研究顯示，精神分裂症患者成人期腦室擴大與兒童早期社會適應不良有關。結合精神分裂症患者膠質神經細胞缺乏的屍檢研究結果，以及某些先天性腦病直到青少年期才出現精神病性癥狀的早期報道，美國Daniel Weinberger於1986年提出了精神分裂症的神經發育假說，並在1987年發表的論著中進行了系統闡述。其假說的基本原理是精神分裂症涉及早期神經發育異常，起始於胎兒期，當有關神經系統發育成熟時相關病理改變卻形式多樣[3]。同期，英國的Murray和Lewis開展的單卵雙生子研究發現患病個體腦室擴大更明顯，提示擴大的腦室起源於環境因素，進一步研究確證了產前和圍產期併發症如早產、缺氧、母體感染和營養缺乏等的致病作用，並在此基礎上於1987年也提出了神經發育假說[1]。

30年前，精神分裂症神經發育假說再次被認可，並得到有說服力的闡述和證據。早期的假說中專註於異常基因和早期腦發育的受損，之後納入了青少年期突觸修剪異常的概念[4]。近年，支持突觸修剪異常學說的相關研究包括Sekar等[5]的研究中補體C4基因變異引起的突觸過度修剪以及Cannon等[6]的研究中超高危個體精神病轉化者皮質容積的減少。考慮到兒童期和成年期社會逆境、城市化生活和移民以及大麻濫用等與精神疾病發生的關係，Murray等[1,7]於1999年將神經發育假說更新為精神分裂症的神經發育危險因素模型或社會發育模型，並強調新的證據最終聚焦於大腦多巴胺功能的失調，即危險因素導致精神病性癥狀的最後一步。

近30年，精神分裂症神經發育假說經歷了極大的發展，並且在發展初期受到了神經退行假說的衝擊，現今愈發成熟。影響神經發育假說的原因，其一是精神分裂症隨病程進展出現腦萎縮惡化，即內在病因導致進行性腦萎縮的所謂「新克雷丕林觀念」[8]。但精神分裂症患者後續出現的腦萎縮更有可能是抗精神病葯治療、藥物濫用和不良生活方式共同作用的結果[1]。影響神經發育假說的原因，其二是精神分裂症只是純粹的神經發育障礙的還原論觀點[9]。顯然，精神分裂症不同於孤獨症或學習障礙這類神經發育障礙疾病，其病理過程是神經發育危險因素與不良社會危險因素和藥物危險因素相互作用的結果，這些因素多數是在發育期起作用。因此，繼發於細微神經環路異常的神經認知和社會認知的缺陷，導致兒童學業困難不斷增加，並將其置於非社會化和社會隔離的境地，這些癥狀常常在發病後重新標註為原發性陰性癥狀。級聯式偏離正常發育軌道行為的不斷發生，以及藥物濫用、校園欺凌或其他不良生活事件的重複暴露，最終導致多巴胺功能的失調和精神分裂症的發生[1]。

在快速發展的學科背景下，我國學者關於精神分裂症基礎與臨床方面的研究也取得了令人欣慰的進展，本期刊登了3篇有關精神分裂症的研究。缺陷型精神分裂症以原發性、持久性陰性癥狀為主要特徵，屬於更能反映神經發育缺陷的疾病亞型。來自南京醫科大學附屬腦科醫院的高炬等[10]，通過靜息態局部一致性與注意功能的對照研究發現，與非缺陷型患者比較，缺陷型患者的持續注意障礙更明顯、靜息態功能異常腦區更局限，提示這類患者受累腦區取決於早年神經發育障礙階段，可能相對局限並且不隨病程進展。該研究的不足主要是無法排除藥物治療的影響且樣本量較小以及影像學分析相對簡單。另外2篇來自北京回龍觀醫院的研究中分別探討了首次發病精神分裂症患者大腦皮質厚度和平均曲率，以及伴遲發性運動障礙精神分裂症患者的基因甲基化譜。李慧等[11]的研究樣本量較大，研究結果顯示精神分裂症患者平均曲率的異常變化較皮質厚度更加穩定，可能在疾病初期或潛伏期已經存在，很可能與精神分裂症患者神經發育過程有關。張蘋等[12]採用甲基化DNA免疫共沉澱聯合高通量測序技術，對伴與不伴遲發性運動障礙精神分裂症患者及健康志願者共3組各5例被試者的基因甲基化譜進行了初步構建，該研究結果為後續研究限定目標基因範圍提供了一定依據。葯源性遲發性運動障礙是抗精神病葯神經阻滯毒性的表現，這類損害與患者腦萎縮隨病程進展的關係值得進一步研究。上述研究與精神分裂症的神經發育缺陷有關，或與進行性腦萎縮間接相關，從而可以為學科理論發展提供有意義的證據。

參考文獻（略）

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