Meta分析屢掀起醫學圈討論，它到底是何方神聖？

最近，Meta分析和臨床試驗頻繁出現在臨床熱門問題的討論中，每每拋出顛覆性觀點，引起軒然大波。2017年12月，《柳葉刀》雜誌一篇臨床試驗表明，不用吃藥，控制體重生活方式干預就可以控制早期糖尿病。同月，《美國醫學會雜誌》一篇Meta分析，挑戰補鈣的作用。2018年1月，《美國醫學會雜誌》心臟病學子刊又一篇Meta分析，質疑深海魚油的效果。在這些爭議里， Meta分析和臨床試驗儼然判官，對過去做法或常識一一予以否定。

Meta分析是一種用來收集和整合有關一個研究問題的所有相關研究證據的科學方法，臨床試驗則是在病人中測試治療效果的研究方法。考察一個問題，只看一兩條片面信息得不出合理的結論，Meta分析就是要收集和綜合所有有關的信息，做出全面、無偏的結論。Meta分析常用來總結臨床試驗的結果。

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基礎研究發現對還是錯

臨床效果是最終的裁判員

醫學存在的理由是療效，不是產生療效的原理。牛痘接種、奎寧，磺胺、青黴素，先有應用，而後才探究原理。但是，現代西藥開發主要走的是一條相反的路，從原理到療效。

舉個例子，最近鬧得沸沸揚揚的阿爾茨海默病新葯茄尼醇單抗（Solanezumab），經過近20年研發，最終證明無效。1984年發現β-澱粉樣蛋白，1985年發現該蛋白質可能與阿爾茨海默病有關，之後《自然》和《科學》雜誌以β-澱粉樣蛋白為主題共發表了逾百篇文章，全世界各種雜誌發表的有關文章近兩萬篇。

2002年美國禮來製藥公司研發出茄尼醇單克隆抗體，可以清除β-澱粉樣蛋白，有望治療阿爾茨海默病。茄尼醇通過了小鼠實驗，以及人群中的I期和II期臨床試驗。但是，2014年1月23日，《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項納入2000多例阿爾茨海默病患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗，結果顯示茄尼醇治療組與安慰劑組相比沒有顯著差異。這意味著近20年的研發功虧一簣。

為什麼這個依據嚴謹生物醫學原理設計出來的藥物在臨床上無效呢？而且，這樣臨門一腳敗下陣來的設計藥物不是個案，每一個成功的新葯都有幾百上千個陪跑者，而且絕大多數都沒跑到終點。這隻能說明：這些藥物不是離成功一步之遙了，而是過去很多步子可能都錯了，這些藥物依據的生物醫學理論可能是片面的，沒抓住主要矛盾，或者是錯誤的。

針對人體內的任何一種生理、病理現象，人們都可以提出很多貌似合理的機制或假說。究竟哪個是對的，證明的路很長。臨床療效是最後裁決的尺度：療效不存在，理論都是浮雲。

一項治療方法有效無效

隨機對照試驗評估最可靠

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無論是基於多麼偉大嚴謹的理論學說，一項治療的臨床價值最終必須通過在人群中的臨床測試，這種測試叫作臨床試驗。臨床經驗、觀察性研究和隨機對照試驗（實驗性研究）都可以用來測試藥物的臨床效果。但是它們的結果不是同等可靠的。一般來講，其科學性從高到低依次為隨機對照試驗、觀察性研究和臨床經驗。如果把臨床經驗比喻成肉眼，觀察性研究就是放大鏡，隨機對照試驗就是顯微鏡。

隨機對照試驗科學性最高，控制「噪音」的能力最強，能探測到很小的療效信號。但是，在療效十分明顯時，如白內障手術、斷肢再植、抗生素、麻醉、輸血、白內障手術以及出血包紮，治療幾個或幾十個病人的臨床經驗或者觀察性研究，就足以證明療效的存在，不需要隨機對照試驗。然而，如此特效的治療並不多見，大部分治療的效果並不那麼明顯。

例如，用降血壓藥物治療100個病人，5年之內，大概有3人會因為吃藥而預防了冠心病或腦卒中的發生，7人即使吃藥也照樣發生心血管事件，另外90人即使不吃藥也不會發生心血管事件。100人中3人有效，治療幾十甚至幾百個病人的經驗不足以確定療效的存在。降血脂葯、降血糖葯、葉酸、阿司匹林等預防心血管病的藥物，以及很多抗癌藥等，效果都不那麼顯而易見。確定它們療效存在與否，必須依靠嚴謹的隨機對照試驗。

因此，在治療效果的問題上，尤其當療效不大時，一般不能僅僅拿臨床經驗和觀察性研究的結果來評判。

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一項治療效果重要與否

主要看終末結局

隨機對照試驗也不都能提供有助於實際臨床決策的信息。比如，大量隨機對照試驗顯示，利多卡因可以改善急性心肌梗死後的室性心律失常，曾在臨床上廣泛使用。但是，如果用死亡作為衡量效果的結局指標，利多卡因可能增加死亡風險。

又如，降壓藥可以降低血壓，降血脂葯可以降低血脂，降糖葯可以降低血糖，但是這不是這些藥物的最終目的，不能只盯著它們在這些指標上的作用，這些藥物能否降低心血管病事件的風險才是我們最關心的。同理，補鈣可以提高血鈣水平，增強骨質密度，但是否可以預防嚴重骨折才是最重要的。抗癌藥也一樣，它們可能會抑制腫瘤的生長，但是如果不能提高生存時間和生活質量，僅僅抑制腫瘤生長的臨床意義就小得多。

在上述例子中，心率、血壓、血脂、血糖、骨質密度和腫瘤大小均屬於中間替代結局，而死亡、心血管事件和嚴重骨折則屬於終末結局。在評估藥物療效時，經常會使用替代結局，而不是更重要的終末結局，因為這樣做可以節省時間和資源。終末結局發生很緩慢且頻率很低，需要很長、很大的隨機對照試驗才可以證明，這樣的研究只有在最後確認療效階段甚至藥物上市後才會進行。但凡需以慢性終末結局為最終治療目的的藥物，評估過程多是如此。

因此，在療效問題上，只拿中間替代結局上的效果說事，有時是靠不住的，而且也不能體現出治療在終末臨床結局上效果的大小。一定要追問終末臨床結局上的效果。一般來講，儀器測量的指標都是中間替代結局，如血壓、血糖和影像，而病人可以直接感受到的或理解其意義的指標則屬於終末結局，如瘙癢和疼痛，又如失明、失聰和死亡。很多藥物上市後受到質疑，不少是因為早期在替代結局上顯示的效果在終末結局上未得到確認，有些則是因為後來的研究發現，其慢性毒副作用遠遠大於治療好效果（如止痛藥羅非昔布）。

任何關於療效的爭議

Meta分析都不能缺席

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理論、機理、學說以及基礎研究和人群觀察性研究的發現，往往不足以證明臨床療效；使用終末結局的隨機對照試驗才是測試一項治療效果最可靠的方法。

但是，單個隨機對照試驗可能樣本量太小，不能確定效果真實存在。也可能在研究納入的病人中無效，而在其他病人中有效，反之亦然。還可能研究存在嚴重偏倚，無論顯示有效或無效，都是錯誤的。所以，把所有已完成的隨機對照試驗都找來，並把它們的結果放到一起進行比較和考察，考量了所有相關信息之後，得出結論，這個方法就是Meta分析。

Meta分析是過去的叫法，現在一般叫系統綜述（systematic review）。目前Meta分析專指系統綜述里整合結果的統計方法。總結了有關一項治療所有隨機對照試驗結果的Meta分析，就是該治療效果的最全面、權威的證據。

由此可見，在日新月日的醫學突破中，在精彩紛呈的醫學信息里，隨機對照試驗的Meta分析呈現的結論，才是醫生和患者最值得信賴的科學發現和決策依據。在有關療效的爭議中，任何Meta分析的缺席，都是一個說不清道不明的論戰。例如，最近登榜的苄達賴氨酸滴眼液，就是一個Meta分析和臨床試驗雙雙缺席的討論。

不過，與其他領域的研究一樣，有很多粗製濫造的Meta分析，應充分警惕。Meta分析自身可能存在的最大問題是漏掉了重要研究，尤其是無效的研究，會造成高估治療效果。一般來講，除非是蓄意的，否則，一個Meta分析漏掉重要大型研究的可能性很小，因為它們很容易發現。另外，漏掉幾個小型研究對最終結論一般影響不大。但是，我們偏向於選擇性地發表陽性結果的研究，很多小型陰性研究沒有發表。那麼，一項僅僅總結了發表了的研究的Meta分析會誇大實際的效果。

即使如此，任何關於臨床療效的爭議，都需Meta分析的出席。如果總結了大量隨機對照試驗的Meta分析都說不清楚，爭議不斷，即便有效，效果也不會大。這時的決策一定要慎之又慎。

從科學理論探索到醫學實踐應用，是一條漫長的鏈條，Meta分析位於終端，構成了臨床實踐最堅實可靠的證據（文/香港中文大學流行病學教授唐金陵）

編輯製作：胡彬

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