減肥藥易致心臟病難題或有解

上海科技大學劉志傑團隊近日解析了與肥胖、精神類疾病密切相關靶點——五羥色胺 2C 受體的三維精細結構，並以此為線索揭示了人體細胞信號轉導中的「重要成員」——G 蛋白偶聯受體家族多重藥理學的分子機制。相關研究論文日前在線發表在《細胞》雜誌上。

作為 G 蛋白偶聯受體（GPCR）家族的一分子，五羥色胺 2C 受體負責調控人體情緒、食慾、睡眠、疼痛、成癮、記憶等多個重要生理和心理狀態。它們嵌入腦內的細胞膜表面，給大腦傳遞信息。對重度肥胖甚至影響健康的病人，如果藥物能作用在五羥色胺 2C 受體上，就能抑制病人的食慾，達到減肥目的。

據論文第一作者、上海科技大學與中國科學院生物物理研究所聯合培養博士生彭瑤介紹，目前市場上針對五羥色胺 2C 受體的減肥藥氯卡色林，可能導致心臟瓣膜疾病的發生，引發心率過快等副作用。這種現象在其他靶向藥物中也經常出現，成為藥物研發的痛點。為五羥色胺 2C 受體「拍」一張超清精細三維結構 3D 照片至關重要。

彭瑤等科研人員從五羥色胺 2C 受體的晶體分別獲得了 3.0 埃（激動態）和 2.7 埃（拮抗態）的高解析度數據，同時解析了激動和拮抗兩種不同狀態的受體結構。在解析五羥色胺 2C 受體的三維精細結構後，科研人員還揭示了 GPCR 多重藥理學的分子機制。據了解，GPCR 是藥物研發領域的「寵兒」，目前市場上 40% 以上的在售藥物都以 GPCR 為靶點，但需根據實際情況採取不同策略。

科研人員提出了兩種方案，一是一種葯只作用到一種靶點上，這樣能有助於避免藥物的副作用；另一種是使藥物具備多重藥理性，即一種藥物作用到多個需要的靶點上，提高藥物治療複雜疾病的藥效。「一石數鳥」的藥物研發策略主要運用在複雜疾病上，現在不少精神類疾病會牽連到多個靶點。

劉志傑說：「雖然我們獲得了同一個受體的兩種不同狀態的晶體結構，在 GPCR 研究領域當屬全球首例，但是對於 GPCR 多重藥理性分子機制的理解仍處於初期，後續還有很多難題急需攻克。」

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