在衛生領域開發和使用生物標記物的政策性問題
本文刊載於《科學觀察》2013年第8卷第5期P01-P15。如果您喜歡，歡迎訂購我刊。版權所有中國科學院文獻情報中心《科學觀察》編輯部。未經許可，不得轉載。
Rachael Ritchie，Marie-Ange Baucher
經濟合作與發展組織(OECD)
中國科學院國家科學圖書館經OECD授權出版該報告的中文版，國家科學圖書館對中文翻譯的質量及其與原文的一致性負責。如果出現譯文與原文不一致的地方以原文內容為準。 2013 中國科學院國家科學圖書館《科學觀察》編輯部。
報告分為兩個部分，此為第1部分。
[摘 要]該報告描述了發展中的生物標記物所處的科學、產業、監管和醫療保健管理系統背景，指出了可能阻礙生物標記物研究、發現、發展、商業化及最終臨床應用的一些障礙，聚焦了醫療保健中基於生物標記物的診斷方法和醫學檢驗的應用，探索了生物標記物在改良藥物開發中的應用。
[關鍵詞]生物標記物 政策 醫療保健 經合組織
引言
1
生物標記物在人類健康領域的應用正在提高我們對疾病的理解，並將提供有關疾病機制和進程的新知識，從而通過早期診斷和採用更安全有效的療法改善健康管理。本報告考察了當前生物標記物發展所處的經濟、調控和衛生保健環境，並指出可能減緩或者阻礙生物標記物技術在臨床上應用和推廣的因素。
本文展示了許多可以促進生物標記物的研究、發現、發展、商業化和臨床應用的政策取向。如果生物標記物的應用確實要參與到臨床實踐，那麼還有許多科學問題、經濟問題和政府調控問題需要解決。
本報告吸收了由經合組織(OECD)生物技術工作組於2008年在英國Hinxton舉行的「在醫療保健領域開發和使用生物標記物的政策性問題」研討會的討論及相關的分析研究，包括「證據集和知識共享」[R. Zimmern和C. Wright，PHG基金會(英國)]；「使用生物標記物資料庫構築醫療保健產業的基本框架」[J. Takahashi和N. Yumoto，AIST Tsukuba(日本)]；「生物標記物的臨床評價」[R. Zimmern和C. Wright(英國)]；「條例與政策」[C. George, R. Zimmern和C. Wright, PHG基金會(英國)]；「產業策略與生物標記物商業模式」[A. A. Aslani, Araxes Associates(法國)]；「整合、分享和開放生物醫學數據以加快對生物標記物發現與驗證的判定」[D. Polverari, E. Molle和A. Malpertuy, Atragène(法國)]；「生物標記物對生物醫學研究和醫療保健的影響：案例報告」[W. Hempel, G. Sziraczky, L. Swalm和L. Takacs，國際生物系統(法國)和Armus公司(美國)]；以及「基於生物標記物的新興公司及其商業模式」[P. Coriat and M.-C. Le Goff, AEC Partners(法國)]。
非常感謝為該項目付出時間和知識的所有專家顧問。也同樣感謝OECD生物技術工作組、Task Force on Biomedicine和Health Innovation代表們的贊助和指導。本文是由Rachael Ritchie和Marie-Ange Baucher共同完成的。Benedicte Callan負責項目的開展，Stella Horsin提供決定性的行政支持。
利用生物標記物能夠快速了解疾病進程以及藥物通過什麼途徑對抗疾病。在循證醫學實踐中，這些知識可以用於改善疾病診斷，改進現有藥物的安全性和有效性，發展新藥物和針對性的治療。新的分子標記物具有轉變許多現有醫療保健模式的潛力，將重點從被動的「一刀切」體系轉變成更主動和精確的體系。在這種新的、主動的模式下，疾病或疾病易感性可能會得到更早期的診斷，可能在發病前就得到了控制或阻止；當疾病被檢出時，新的基於生物標記的診斷方法也可以用於選擇針對患者個體特性的治療策略。長遠來看，生物標記物的使用將通過提供更好的醫療保健改善患者的福利。
在經合組織國家和世界任何地區，由於人口增加、壽命延長、慢性疾病盛行以及感染性疾病增多，醫療保健費用正在不斷上漲，而且預計這種上漲的趨勢仍將持續。在投資基因組學研究10年後，新標記物的發現與開發速度大大加快，長期而言，在改善健康狀況和降低醫療保健費用方面有著巨大潛力。考慮到生物標記物的研究步伐和高回報以及它們在加快循證醫學方面的關鍵作用，無論是經合組織成員國或非成員國都對如何將近期的科研成果轉化為臨床應用表現出了興趣。
本報告描述了發展中的生物標記物所處的科學、產業、監管和醫療保健管理系統背景，指出了可能阻礙生物標記物研究、發現、發展、商業化及最終臨床應用的一些障礙，也聚焦了醫療保健中基於生物標記物的診斷方法和醫學檢驗的應用，同時探索了生物標記物在改良藥物開發中的應用。本報告不涉及生物標記物的上游即作為基礎研究工具的內容。
既然政府制定了必要的框架來兌現生物標記物和個性化醫療的承諾，他們不妨考慮一下本報告給出的6條關鍵信息：
(1)在可持續發展措施和基礎設施方面的長期投資，包括為了促進生物標記物的發現和發展，公共和私有部門有必要建立夥伴關係。
(2)利益相關群體需要討論如何開發和傳播分子生物標記物醫學評估證據集。監管機構、醫療保健支付方、測試機構、醫師和患者都需要關於新型檢驗的安全性、有效性、實用性和成本收益方面的證據，從而做出他們的決定。然而，生成、收集、分析和保護這些數據和信息並使其對不同用戶開放卻不是那麼簡單。
(3)監管程序和報銷手續必須適應基於新型標記物的臨床檢驗的特殊情況，並且要實現跨部門統一。
(4)支持基於生物標記物醫療檢測的研究、開發和商業化的業務模式正在私有部門中不斷發展。然而，在某些情況下市場條件並不利於一些生物標記物產品的開發，可能會出現需要政策介入才能開發具有明確臨床價值和在醫療保健中具有臨床效用的生物標記物的情況。
(5)為了創造出用於開發新型生物標記物診斷方法的新工具，可能需要生物信息學、基因組工具和其他技術如納米技術的整合。應該支持與加強促進技術融合的基礎設施、網路和其他機制。
(6)促進生物標記物知識、生物標記物研究進展或臨床功效證據交流的網路和機制應該得到支持和加強。促進醫學界和患者間交流的知識網路尤其重要。
後文對可能影響生物標記物在經合組織成員國和非成員國的發現、發展、商業化和臨床應用進度的因素進行了分析，並指出政策在哪些領域可以有所作為。有助於加速生物標記物在循證醫學中應用的政策總結如下：
鼓勵和支持大型基礎設施的組織，收集來自於研究和產業領域的知識和數據，以促進新分子生物標記物的發現和確認。
生物標記物：機遇與挑戰概述
2
2.1
引言
生物標記物是生物學狀態客觀可測量的指標。在醫療保健領域，生物標記物能夠提高我們對於疾病的理解，提供個體中是否存在疾病或是否易於得病的信息，預測和監控患者對於治療干預的響應。在循證醫學實踐中使用新型的分子生物標記物有可能改善疾病的診斷和治療，增強醫療保健效果，並且降低疾病造成的社會和經濟影響。
由於之前在基因組學上的投資提高了對疾病機制的理解和個體患者對治療的響應，所以生物標記物的發現速度正在前所未有的加快。這些生物標記物能夠實現疾病的早期鑒別，提高診斷準確性，提供更安全和有效的治療，有助於獲得更好的治療效果及高效的公共醫療保健開支。最初利用生物標記物獲得的可喜成果證明，在適當的條件下，將生物標記物整合到循證醫學會革新我們治療慢性疾病和其他嚴重疾病的方法，改變疾病診斷和治療的方式。尋找合適的時機將生物標記物引入醫療保健體系雖然仍具有挑戰性，但卻是可以實現的。那些已經成功將生物標記物吸納到他們的醫療保健系統的國家，將在公民健康和醫療保健體系及配套產業的經濟效益方面獲得實質性改善。
在大多數經合組織國家，公民醫療保健費用的大部分由政府支付。2010年，所有經合組織國家醫療保健支出的增長都超過了經濟增長。許多醫療保健支出花費在那些難於診斷和治療的疾病上。非傳染性的慢性疾病如糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統問題和癌症，對老齡化人口健康和醫療保健預算帶來了嚴峻挑戰。
這些疾病不再只是高收入國家的問題，慢性疾病的發生率在發展中國家也正以驚人的速度上升，其中許多國家的醫療保健體系還面臨著來自營養不良和感染性疾病的重大挑戰。2005年，世界衛生組織估計全球死亡率的60%是由慢性疾病造成的，這其中的80%發生在中低收入國家。全球慢性疾病的發病率預計在未來10年將增加17%，而且將成為許多發展中國家的主要死亡原因。生物標記物將為由慢性疾病和其他疾病帶來的挑戰提供一種解決方案。雖然科學、技術的起源和發展都在高收入國家，但是生物標記物的臨床應用將帶來一場全球性的有關醫療保健公平性的革命，同時為發達和發展中國家的疾病管理帶來好處。
2.2
從生物標記物中受益
新型生物標記物具有將現行醫療保健模式從被動的「通用」方式轉變為更主動的「個性化」方式的潛力。在這個新系統中，疾病將在其發作前被診斷、控制或阻止；當疾病被檢測到後，將根據患者遺傳檔案信息制定治療方案。
在所謂的個性化醫療中，醫師將能夠通過新分子信息和基於生物標記物的測試補充現有的治療方案，為患者提供最佳的治療策略。這種具有良好前景的新醫學實踐也被稱作精確醫療或分類醫療，它尋求根據每一類患者亞群的生物特徵量身定製治療方案，從而降低副作用並提高個體治療的有效性。以上述方式將基於生物標記物的技術整合到醫療保健系統將帶來許多益處：
除了為患者和醫療保健系統提供諸多好處外，這些改變也會產生積極的經濟影響。
雖然生物標記物的前景清晰，但要實現生物標記物在個性化醫療實踐中的廣泛應用仍存在許多重大挑戰。現存的監管框架不能很好地適應通常很複雜的基於生物標記物的診斷測試，而這卻是個性化醫療的基礎。現在急需開發合適的認證標準和流程以促進新型診斷工具的評價和管理，支持這些工具在醫療保健系統內的整合與使用。類似地，許多國家現行的報銷制度不能很好地體現這些測試在醫療保健中的價值，從而制約了新型生物標記物工具的發展及其在臨床上的應用。因此，需要制定一個明確而透明的監管和報銷程序。
開發和採用基於生物標記物的技術同樣存在產業上的挑戰。在醫療保健系統內，靶向治療和早期干預將替代通用性的治療方案，業內需要考慮新的商業模式以適應來自於醫療保健系統的不斷增加的細分市場。這需要新的商業模式，包括實現現有企業的多元化、支持能夠提供或開發新分子診斷試劑行業的發展。
儘管前景複雜，但生物標記物的發現、發展和應用正在不斷推進。生物標記物的快速發展不僅在研究和藥物開發部門顯而易見，而且從現有的生物標記物在臨床使用的擴散中也可見一斑。本報告將討論截至目前的主要進展以及生物標記物在醫療保健系統內被普遍接受所面臨的挑戰。本報告也將探討一些不利於生物標記物發展前景的社會經濟障礙，並考量政府部門為排除這些阻礙所採取的行動。
2.3
基因組學革命
生物標記物已經使用了幾個世紀，在循證醫學的興起中發揮著至關重要的作用：這就是醫學實踐，它尋求在臨床決策中整合臨床經驗與最佳的研究證據和患者價值。近期，生物標記物在藥物開發和診斷試劑中的應用發展迅速，這主要歸功於基因組學研究和相關技術的進步。基因組學研究增進了我們對疾病的認知，闡釋了個體對於疾病和藥物反應差異的基礎，使針對個體患者的特徵定製相關診斷、治療和監控成為可能。我們現在知道個體對於疾病的易感性、病症以及個體對於病原菌、藥物和環境刺激的響應都能夠與不同的生物標記物相關聯。對於疾病分子本質的理解促生了許多分子生物標記物的開發，這些生物標記物可以用於研究、監控和評估這些疾病進程。
隨著2001年人類基因組測序計劃的完成和其他大規模的國際合作如國際人類基因組單體型圖計劃，我們對人類DNA序列變化的常見模式有了新的認識。與此同時，多項技術如DNA微陣列、質譜、功能基因組篩選、基於抗體的蛋白質組學、新一代測序及相關的計算生物信息學的進步，使得對不同個體基因組差異之間關聯的鑒定、與疾病易感性及藥物響應有關的個體差異的觀察變得方便。這套基因組技術為我們提供了理解複雜疾病如癌症和紊亂病症如痴呆的關鍵，從而促進了基於新型分子生物標記物或生物標記組合的信息豐富型診斷方法的發展。這些診斷方法不僅僅用於診斷疾病，還能提供疾病所處階段及預後的信息，幫助確定治療方案。通過遺傳藥理學獲得的新型分子生物標記物有助於加速新葯和靶向治療的發展和確立。
2.4
生物標記物在循證個性化醫療中的應用
個性化醫療由傳統西醫演變而來，傳統西醫定義了疾病的大類，嘗試將患者分類並根據一個標準流程進行治療。近期「組學」技術的快速進步使實現個性化治療的可能性逐漸增加。事實上，分子生物學和細胞生物學的進步已經使我們在分子水平對疾病機制有了一定了解，這些理解現在可以轉化為診斷、病情預後和治療工具。目前臨床使用的生物標記物被認為是循證醫學的關鍵要素，得到了臨床證據的明確支持，被醫學界認為是安全有效的。生物標記物可以作為一個獨立的診斷測試使用，也可以與其他診斷聯合使用，這些測試與最終的治療處方或治療方案(也被稱作遺傳藥理學測試)直接相關。生物標記物也越來越多地應用在遺傳藥理學中：從藥物開發到疾病狀況和發展途徑的表徵及環境風險影響的表徵。根據生物標記物在疾病管理和藥物開發中的作用，可以將其分為多個類型，從用於選擇患者亞群的分類標記物到預測可能的疾病進程的「預後」標記物(見表1)。
2.4.1 診斷學
新型生物標記物可以開發成為檢測一個或兩個生物標記物的簡單診斷測試，也可以是考察多個生物標記物的複雜測試。基於在分子水平上對於疾病狀態的更好理解，這些測試可以為許多疾病提供更為快速、準確或信息豐富的診斷。基於生物標記物的測試可以確證臨床診斷，同時還能夠提供其他關於預後和最佳治療方案選擇的信息。這些診斷測試可以早於其他診斷手段實現疾病(或者疾病敏感性)的早期確認，為阻止疾病發展或進行更好的疾病管控提供了機會，使患者在獲得更好治療效果的同時降低疾病的直接或間接費用。
例如，BRCA1和BRCA2抑癌基因的突變與發生乳腺癌和卵巢癌的風險增加相關。篩選這些BRCA1和BRCA2生物標記物可以用來判斷不同個體患乳腺癌和卵巢癌的風險，從而為他們提供管理疾病風險的機會。在這個特殊的例子中，風險的管控可以通過主動監視疾病信號實現早期干預，通過化學防治降低癌症發生風險，在有風險的組織中進行預防性手術，或者減少其他風險因素如肥胖和缺乏運動。
儘管BCRA1/2檢測對於大多數的遺傳性乳腺癌和卵巢癌的診斷是一個非常有用的診斷工具，但是這些基因的突變僅佔全部乳腺癌和卵巢癌的很小一部分。很顯然許多其他基因、環境或生活方式因素也對這些複雜的疾病做出了貢獻。隨著我們對複雜疾病認知的增加，更多的生物標記物正被鑒定並開發成新的更有效的診斷工具，這些診斷工具可以同時分析多個生物標記物以就某個患者的疾病建立複雜的分子輪廓，這些診斷工具還可以分析患者對於治療響應的信息。這種結合了多個變數值的測試給出每個患者特異的結果，被稱作「體外診斷多元指數分析」(IVDMIA)。
最近開發的Oncotype DX(見文本框2)檢測是一項分子診斷測試，它使用多個生物標記物為乳腺癌提供信息豐富的診斷。通過分析一組21個基因，Oncotype DX提供的信息包括乳腺癌類型、10年後癌症複發的可能性以及是否需要使用化療作為治療手段。Oncotype DX檢測開發於「組學」革命的早期，它是IVDMIA的一個很好例子。結合多個生物標記物的診斷測試可能是診斷和管理複雜或慢性疾病，如癌症、糖尿病和三高的關鍵。
2.4.2 遺傳藥理學
生物標記物有助於更好地理解疾病過程、患者差異和疾病治療響應，幫助製藥和診斷產業向著更安全有效的靶向治療發展。雖然生物標記物對於藥物研發潛在靶點的識別和臨床前及臨床後研究十分重要，但是它們最大的用處還是在臨床試驗中。藥物研發的主要挑戰之一是找到可靠的決策工具來指導候選藥物通過臨床試驗的不同階段：在後期試驗階段失敗的化合物意味著相當大的財務損失。在藥物研發的不同階段使用生物標記物，已經幫助發現那些對特定藥物響應良好的患者，提高了藥物的整體療效，加速了審批流程。例如，在旨在評估骨髓瘤患者對萬科(Velcade)注射劑反應的Ⅱ期臨床試驗中，基於生物標記物的檢測發現了一個含30個基因的生物標記物組合，它對有響應者的預測準確率是71%，對非響應者的預測準確率是84%。此外，在旨在評估CML(慢性粒細胞白血病患者)對格列衛反應的Ⅲ期臨床試驗中，基於生物標記物的測試可以發現患者群體中存在含31個基因的生物標記物，它預測的臨床響應準確率為94%。
遺傳病理學在個性化醫療方面的進步已經超出了臨床試驗階段，而且已經有效地促進了個性化醫療方法的發展，充分展示了生物標記物改變醫療實踐和患者護理(見文本框3)的潛力。Herceptin是遺傳病理學來源的個性化醫療最初的例子之一，它相應的診斷測試Herceptest在1998年進入市場，Herceptest分析人表皮生長因子受體2蛋白(HER-2/neu)的表達。這組藥物/測試套裝的研發源於以下發現，即在25%～30%的乳腺癌中HER-2都過量表達，而且屬於這一亞群的患者對藥物Herceptin特別敏感。使用基於生物標記物的測試來預測HER-2的過量表達可以篩選乳腺癌患者，最終為新葯Herceptin的成功應用奠定了基礎。Herceptin是第一個個性化醫療成功案例，2005年銷售額為7.47億美元。自2005年以來，已經有37種個性化醫療藥物、治療和診斷方法進入市場。
遺傳病理學檢測也可以被用於降低藥物的毒副作用。據估計許多藥物對大部分患者不能很好地發揮作用，可能是由於這些患者的個體基因組成不同或者是藥物在這些個體內的代謝方式不同。不良的藥物反應會導致巨大的醫療費用。2008年，美國疾病控制與預防中心發現三分之一的老年急診患者會使用三種藥物(胰島素、地高辛和華法林阻凝劑)。僅就華法林阻凝劑而言，其過量使用每年導致4萬名美國急診患者就醫，花費達20億美元。
華法林阻凝劑用於降低有過心臟病發作史的患者的死亡、心臟病發作和中風的風險。它也被用於治療和阻止靜脈血栓形成(血塊)和與心房纖維性顫動或心臟瓣膜置換手術相關的肺栓塞。阻凝劑的劑量很難把握，因為它的有效劑量因患者不同而變化。遺傳病理學已經表明患者的使用劑量完全與其遺傳特徵相關。患者對阻凝劑響應的個體差異有30%～50%可以被兩個基因(VKORC1和CYP2C9)的變異所解釋。由於已經了解到這些生物標記物與阻凝劑臨床效果的關係，這些生物標記物將可用於指導阻凝劑治療，以顯著降低藥物不良反應引起的花費。
在個性化醫療領域，新型分子生物標記物似乎隨時準備著改善醫療保健，實現疾病的早期干預，降低藥物不良反應的可能性和改善藥物治療效果。
2.5
邁向一個新的醫療保健範式：機遇和挑戰
所有經合組織國家的醫療保健費用正不斷增加——在過去10年中以每年4%的速度增長，現在約佔GDP的9%——這很大程度上是由於人口老齡化以及昂貴技術如磁共振成像(MRI)和計算機斷層掃描(CT)的使用不斷增加。儘管花費如此之高，所有經合組織國家的醫療保健系統仍需要改善。在挪威，超過12%的住院患者有過不良反應經歷，其中70%是可以預防的，這其中超過一半的患者因此殘疾；在英國，據估計更好的初期保健可以避免超過40%或近1 700萬急診患者就診。發展中國家的醫療保健費用也在不斷增加，全世界的政府都面臨著同一種挑戰，即如何平衡公民所期待的最好的醫療保健和政府所需的管理成本之間的矛盾。特別是，政府正努力尋找替代方案應對不斷升高的藥物支出和慢性疾病的預防。生物標記物在診斷和遺傳藥理學中的應用正改變著疾病的診斷方式和治療方法，這也許可以為這些問題提供一個解決方案。
2.5.1 製藥環境
藥物在所有經合組織國家都是疾病預防和管理中一個必不可少的組成部分，而且已經在病人護理方面獲得了顯著收益。許多致死和致殘的疾病可以通過藥物獲得有效的治療，而且藥物極大地延長了經合組織國家人口的壽命。然而，在過去的10年中藥物的發現和開發變得耗時越來越長，花費越來越高。大規模的藥物撤回，如抗關節炎葯Vioxx，更進一步加重了上述問題。藥物研發的時間從靶點發現到臨床應用平均需要12年，耗資3.5億到10億美元。大部分的支出與難以發現和確認作用靶點以及化合物研發後期失敗(消耗)有關。由於製藥行業必然將它的努力方向置於更難的疾病靶點，包括那些與複雜疾病如癌症、糖尿病和哮喘相關的靶點，花費和消耗自然要增加。
製藥行業的生產力降低已經推動了對藥物開發進程的重新評估，許多有識之士開始尋求增加創新過程效率和保障有效新葯產品不斷出現的途徑。將遺傳藥理學整合進藥物發現和開發過程已經顯示了其提高效率和降低藥物研發及給葯成本的潛力。生物標記物可以(1)加速藥物靶點的發現；(2)在臨床前和臨床試驗階段引入生物標記物能夠降低化合物在藥物開發過程中的消耗成本；(3)縮減臨床試驗的規模、花費和周期；(4)降低不良藥物反應的可能性。
2.5.2 臨床環境
生物標記物用於在臨床已經對循證醫學實踐做出了重大貢獻，最好的證明就是那些有助於進一步告訴臨床醫生整個決策過程的大量的診斷方法和基於遺傳病理學的測試。這些測試可以(1)幫助診斷潛伏的或無臨床癥狀的疾病；(2)幫助區別對某項治療有響應和無響應的患者；(3)輔助確定對有響應者的使用劑量；以及(4)判斷發生不良藥物反應或毒性的可能性，有可能排除一些患者避免接受治療。
基於生物標記物的測試在臨床上的潛在影響是巨大的，尤其是考慮到它們在慢性疾病方面的應用。慢性疾病如糖尿病、癌症、慢性呼吸系統紊亂和痴呆造成了巨大且不斷增加的社會經濟負擔。例如，痴呆影響了全世界3 560萬人，其造成的直接(醫療和社會護理)和間接(家庭和朋友給與的無償照料)費用估計每年有604億美元，佔到了世界GDP的1%。隨著老齡化人群的不斷增加，痴獃人口的數量預計到2030年將翻倍(全世界6 570萬)，到2050年將變為3倍(1.154億)。
這些慢性疾病具有複雜且尚未被認知的病因，通常包括遺傳和非遺傳(生活方式和環境)的綜合因素。這些疾病一旦形成，通常會持續發展並且在後期變得更加難以治療，治療費用也隨之增加。使用生物標記物進行早期檢測為發病前進行早期干預提供了可能，這將顯著降低醫療保健費用，同時保護了患者的健康。例如，全球有3億糖尿病患者，而且據估計潛在的糖尿病患者和具有患糖尿病風險的人數是這個數字的兩倍。糖尿病是一個慢性的不斷發展的疾病，如果不進行治療，患者通常會出現併發症，包括血管問題、腎病、失明和神經疾病。糖尿病患者發生心血管疾病、外周血管疾病和中風的風險增加了2～4倍，而且這些併發症造成了糖尿病患者65%的死亡。人們相信早期檢測和干預是初期預防糖尿病長期併發症的關鍵，這些併發症對於醫療保健系統來說意味著巨大的支出。事實上，據估計80%的糖尿病是可以預防的。到2030年，醫療保健支出預計將達到4.9億美元，基於生物標記物的早期診斷將為醫療保健系統縮減大量開支。
2.5.3 實踐中的挑戰
在新的醫療保健範式中吸納和推廣生物標記物可能是變革性的，它將改變疾病診斷和管理的方式。然而，生物標記物到臨床實踐的轉換面臨著一些挑戰，這些挑戰需要在個性化醫療實現前得以解決：
(1)識別具有臨床實用性的生物標記物。基因組及其相關技術以及工具，它們產生數據的速度要快於這些數據的分析及轉化為臨床應用的速度。事實上，尋找新型分子生物標記物是一項極度複雜和昂貴的事業，通常超出任何個人的能力。雖然現有的用於收集和分享知識的大型基礎設施的發展促進了生物標記物的發現和驗證，但整個過程仍然緩慢，尚未達到應該有的高效。第3章概述了一些現有的知識共享基礎設施並提出了可以通過何種途徑增強這些基礎設施以加速生物標記物的發現和開發。
(2)證明基於生物標記物測試的臨床有效性和實用性。在臨床上採用基於生物標記物的測試需要提供這些生物標記物的臨床有效性和實用性證據。這不僅在循證醫學實踐中對醫生的決策具有重要作用，在如何獲得監管部門的批准和測試費用的報銷方面也很重要。然而，積累必要的數據顯示其臨床有效性和實用性是一個耗時且昂貴的過程，而且這一過程因為缺乏標準而更為複雜。對於如何在需要的人群中分享這些數據，如何保護數據，以及如何分析這些數據都還存在一些問題。第3章將介紹基於證據集的生物標記物測試在顯示臨床有效性和實用性方面的潛力。
(3)不合適的監管和報銷體系。在大多數經合組織國家，監管和報銷程序不能很好地適應新一波的基於分子生物標記物的診斷測試。現行的監管系統是圍繞簡單的診斷測試而發展的，它無法很好地適應新型基於生物標記物的診斷，這些診斷通常產生需要大量分析和解釋的複雜數據。此外，現行的報銷流程不僅無法反應測試的複雜性，而且也無法反應測試在醫療保健系統的價值。不適合的監管和報銷體系會阻礙這些技術在臨床上的應用，也可能成為未來生物標記物發現和發展的一個抑制因素。目前，尋求批准和/或報銷的程序仍在開發中。第4章將介紹哪種報銷方式和報銷系統是適合的，只有適合的方式才能確保基於生物標記物的測試在臨床上的應用。
(4)改變臨床上的循證醫學實踐。醫學界對於吸納和使用新型臨床測試可能並不情願。醫師需要理解測試所提供的信息，並且知道如何將這些信息整合到決策過程。患者需要知道他們如何從新型測試中獲益，需要理解測試提供的信息的內在含義。基於生物標記物的測試同其他遺傳測試一樣，存在許多需要解決的隱私問題。此外，在臨床上採用這些測試需要考慮如何使它們容易地整合到醫師現有的程序中。第5章將著眼於怎樣向醫師和患者傳播知識，以促進基於新型分子生物標記物的測試在臨床上的整合，另外還考慮了其他可能因素。
(5)缺乏合適的商業模式。成功的創新需要有可行的商業模式將其推入市場。在醫療保健系統中推廣基於生物標記物的創新也是同樣的道理。新型分子生物標記物具有振興一個相對平靜的診斷行業或催生一個全新行業的能力，這取決於你如何看待它。然而，目前急需尋找合適的商業模式來促進基於生物標記物的診斷測試的開發和商業化。第6部分將介紹一些現有的商業模式，以及發展診斷行業新商業模式所存在的挑戰和機遇，也關注了生物標記物是如何在醫藥產業中挑戰現有商業模式的，以及這個產業如何回應新型分子生物標記物所帶來的挑戰和機遇。
本報告對上述提到的生物標記物轉變為臨床實踐中的挑戰進行了深入分析，展示了不同經合組織國家提出的解決方法，指出了政府部門需要加以關注的關鍵點。
管理生物標記物知識：產生和分享
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將生物標記物轉變為臨床相關的、有用的基於生物標記物的診斷測試，需要生成、分析和分享大量的數據和知識，需要在不同群體中開展研究以確認生物標記物與某個特定疾病狀態的相關性。為了使基於生物標記物的測試獲得監管部門批准及實現臨床上的應用，這種相關性的證據和其他信息必須與其他參與者分享。這些信息的生成和分析常常存在邏輯困難，耗時且昂貴，通常超出任何單個參與者的能力。此外，並不是總能獲得預期的結果。儘管已經採取了若干舉措以克服龐大數據的生成和分析等障礙，但這些舉措主要集中在生物標記物研發的早期競爭階段。為了確保基於生物標記物的測試和產品在醫療保健系統的大範圍推廣，仍然需要進行大量工作以解決與生物標記物知識管理相關的兩個巨大挑戰。
第一個挑戰是很難就特定疾病狀態或生物學過程發現合適的生物標記物。基因組項目已經提供了大量的潛在生物標記物。挑戰在於從大量數據中分辨出那些與不同臨床應用相關、有用的生物標記物。優選和確認相關候選生物標記物通常需要大規模的關聯研究，換句話說需要大量的合適的患者樣本。數據生成、數據分析和關聯分析都需要適當的資金、技術和管理部門的支持。公共和私有單位已經推出了許多大的舉措來回應這一需求。本章的第一部分回顧了一些已經開發的知識共享基礎設施，緊接著介紹了可以通過何種方式增強基礎設施以促進知識的生成和分析，加速生物標記物的發現和開發。
第二個挑戰是創建開發「證據集」的基礎設施，「證據集」用於基於生物標記物的測試和產品的臨床評價。基於生物標記物的新型測試在臨床實踐中的有效性和實用性的證據越來越被認為是個性化醫療領域發展的關鍵。基於生物標記物的測試需要顯示其臨床實用性和有效性的證據才能在循證醫學應用中獲得監管部門的批准和專業認可。挑戰在於搞清楚什麼數據是所需的「證據集」，如何獲得和分享這些數據以及如何為數據分析結果創建必須和適當的支持。信息安全性和患者權利也是重要內容。這些挑戰和可能的解決方法在本章的第二部分展開討論。
3.1
新一波的網路基礎設施
新型分子標記物的發現和個性化醫療的推廣在政府支持的健康計劃中變得更為優先。基於生物標記物的測試的發現、開發和審批程序是複雜費時且昂貴的。出於這些原因，促進大量參與者協作和知識分享的基礎設施的開發正不斷推動生物標記物的發展。許多基礎設施已經用於大規模基因組關聯研究，這些研究所需的資源通常超出了任何獨立參與者的能力。
自2005－2006年間，出現了許多公-私合作項目和聯盟，政府部門為此投入了大量資源。許多團體、項目和聯盟將醫療保健行業內的工業界、研究機構、政府和其他方的努力進行整合。大量的完全私人的項目也在不斷湧現(見文本框4)。迄今為止開發的基礎設施能夠對患者的樣品、數據、下游分析進行分享和合併，或合併臨床試驗數據。
由於聯合企業成員的多樣性，他們可以採取多種形式，根據數據和知識的不同類型，在生物標記物的發現－開發－臨床驗證產業鏈上佔據不同的位置。生物資料庫，如英國生物資料庫(UK Biobank，見文本框4)、愛沙尼亞人基因庫(Estonian Gene Bank)和魁北克的CartaGene，尋求創建基礎設施以推動對於基因發現所必須的大規模關聯研究。這些項目通常是政府牽頭，並且常常通過為研究者提供群體樣本和數據換取它們的分析結果，並納入資料庫中。這些行為需要大量的道德監管以保證從志願者收集來的信息可以被很好地保護，所產生的知識能夠適當地傳播和發展。
一些項目採用有針對性的方法發現生物標記物。Treat 1000項目是CollabRx公司(一個總部位於舊金山的個性化癌症研究服務公司)和Alacris Pharmaceuticals公司的合作項目，主要致力於發現與癌症相關的生物標記物。通過創建包含1 000名癌症患者的基因組序列的資料庫，使研究者可以從中發現與癌症相關的生物標記物，這些生物標記物可以用於診斷和輔助藥物研發。
其他項目如由美國國立衛生研究院(NIH)發起的生物標記物聯盟(TBC)，旨在促進候選生物標記物的發現、開發、認證和監管部門的審批。這個聯盟是一個重要的公私聯合的生物醫學研究團體，它包括政府部門、業界、病人權益組織和其他非營利私營機構。該聯盟政策上致力於支持在高影響力領域(癌症、炎症和免疫、代謝紊亂和神經性疾病)生物標記物開發和驗證的競爭前研究。該聯盟已經在這些領域啟動了許多項目，幫助集中和激發各方面的努力，扮演生物標記物數據和知識交換中心的角色。它的目的是為審批部門提供可靠的分析以便在生物標記物審批過程中協助決策。它還扮演「經費提供者」的角色刺激研究者提交概念流程。該聯盟通過公開TBC項目的研究結果促進「開放性」競爭前研究和新型生物標記物的開發。
加速生物標記物開發和臨床應用的知識共享基礎設施
目前已開發的網路基礎設施有多種形式並執行多種功能，在完整的生物標記物「發現-發展-確立」產業鏈上進行數據收集、生成、分享或分析。這些合作項目超出了任何一個利益團體獨立所能做到的程度，並證明了其在生物標記物發現和開發中的實用性。然而，大多數的項目有自身特定的流程和標準，在運作上相對獨立於其他項目。在適當的條件下，聯盟間加強合作將進一步加速生物標記物的發展，相關方面應該考慮這一點。需要考慮協調大規模關聯研究的指導原則和發展適當的知識產權處理策略，這將為更大的合作努力取得成功提供支撐。
事實上，隨著基於生物標記物的測試進入臨床，涵蓋更多項目及國家的數據的重要性越發清晰。迄今為止，已有的合作項目和網路大部分在開發用於白種人的生物標記物。這不是有意的，而只能說這些研究者的所在地和這些合作項目的經費來源促成了這個結果。然而，這種無意的偏離將可能限制這些生物標記物在某些人群中的臨床應用，尤其是發展中國家。為了保證生物標記物得到廣泛公平的臨床應用，有必要研究其他人群背景中的生物標記物，並擴大現有的基礎設施使其能覆蓋未充分取樣的國家的研究者和人群。
幸運的是我們有充分的理由相信更多的生物標記物的發現和開發將擴展到西方人群之外。現在中國的研發經費佔世界的30%，而且在2010年，巴西、中國、印度和南非培養出的博士數量已經達到經合組織34國的一半。經費和研究在現有和新興項目中的擴散必然會進一步促進這些工作。此外，許多國家和非營利團體如「服務於所有國家的藥物基因組學計劃」(PGENI)，已經啟動了基於種群的研究，這些研究將進一步在這些基礎設施中共享。
3.2
評價生物標記物的證據集開發
無論是相關性的證明，還是將分子生物標記物轉變為臨床工具所需的證據的積累，都是困難的。這其中一項需要證明的就是生物標記物在臨床實踐中的有效性和實用性(見文本框5)。正如前面提到的，存在的挑戰一是如何確定進行這些研究所需數據，二是如何獲得、分享和彙集這些數據，以及如何建立必要和足夠的支持去分析這些數據。
3.2.1 證據集需要滿足的條件
在經合組織成員國中，現在對基於生物標記物的測試進入市場前後的監控有著顯著的差異。新療法的臨床試驗要求很多，而新型生物標記物測定的標準通常只有最低限度的臨床效果證據或者說缺乏一個可靠的評估過程。由於生物標記物測試的可變性和複雜性，評估起來要比藥物更為複雜。這種實踐標準的缺乏阻礙了部分生物標記物開發者的創新，可能也阻礙了生物標記物進入臨床實踐，或者導致初級醫護人員採納了不合適的生物標記物。消費者也會受到不良影響，因為直接面向消費者的測試可能造成不必要的醫療費用。
由於發現的複雜生物標記物的數量不斷增加，為了實現基於生物標記物的臨床測試的有效性評價、開發和應用，各方需要一個強有力的依據支撐。為了基於生物標記物的測定能夠被接受，需要展示一些充分而有力的證據：
(1)在臨床決策中測試的實用性；
(2)使用這樣的測試有一定的好處並可以改善健康保健的效果；
(3)進行測試的潛在花費；
(4)將獲得的經濟利益；
(5)所獲得的好處在醫療保健組織內體現在哪裡，在機構外又體現在哪裡；
(6)為了實現這些好處需要作哪些操作上的改變。
像其他新的醫療技術一樣，這些信息的許多部分會被收集起來作為國家醫療技術評估(HTA)程序的一部分。然而，收集生物標記物臨床實用性和有效性數據需要生成和評估額外的數據。
這些分析所需的數據可能包括與藥物臨床試驗數據相似的數據，其將成為證據集的組成部分。對於分子生物標記物而言，證據集可能還包含一個或多個群體及合適對照群體的遺傳信息、疾病和其他生物或臨床數據，可能還包括自然遺傳突變、無效等位基因和其他遺傳變異信息。分析所包括的計算有的是證明與疾病的相關性，有的是描述相關的相對風險。這些數據的大部分在生物標記物研究和開發的早期生成。然而仍然存在許多問題，如哪些數據應該被包括進來，這些數據如何獲得、如何進行後續分享，以及如何對這些數據及其分析進行必要的支持和審查。
生物標記物評價和確認方式的一致性和透明性將有助於醫療服務從業人員、供應商和患者進行決策，而且也使商業機構和學術研究者更加明確相關規定以便實現高效的創新和成果的有效使用。創建一個標準明確、透明，適用於所有醫療測試使用的生物標記物的權威證據集將能明顯改善現狀。確保適當的評估需要許多步驟：
(1)確定或建立一整套評估和評價生物標記物性能所必須遵守的標準；
(2)開發評估所需數據的生成和分析流程；
(3)生成和評價相關的生物標記物數據。為了提供給定生物標記物的相關信息，鼓勵相關利益者參與最簡化標準的確立將是重要的。
E-Register研究是歐洲藥物流行病學和藥物警戒網路中心(ENCePP)與歐洲藥品管理局(EMA)的一項聯合計劃，它可能為生物標記物效用數據的收集和分析所需的證據集提供了一個有用範例(見文本框4)。這些資料庫包括了臨床上使用的藥物的功效、安全性和有效性信息。資料庫內包含了陽性和陰性研究結果，能夠增進學術團體內部信息的交流，同時避免不必要的重複研究。
上面討論過的美國疾控中心的ACCE示範項目也提供了一個有用的模板。ACCE示範項目由44個有針對性的問題組成，它們涵蓋了疾病、測試、臨床情況以及分析、臨床有效性、臨床實用性和相關的倫理、法律和社會問題。
3.2.2 開發證據集的臨床和監管環境
基於生物標記物的測試在臨床上的應用還需要獲得能證明每項測試臨床功效和有效性的數據。監管部門需要知道這個測試是有意義的且「正是所需要的」，而且用於做出決定的數據是可靠的。同樣，醫師和初級醫護人員需要知道這項測試在循證醫學實踐中對於患者的臨床價值和實用性。建立具有一致性和透明的過程來開發這些數據並使其在相關利益團體中得以共享將是十分重要的。
開發證據集除了技術和科學方面的問題外，還存在許多管理問題有待解決。現在仍然不清楚建立、維護資源，促進知識共享和訪問生物標記物數據應該是誰的責任，顯然眾多的相關利益者需要參與其中，而且最終需要政府部門對這一過程進行監管和協調。雖然有許多國內和國際的機構參與到了測試的評估中，但是他們的評價並非基於一套統一的證據，每一個機構都有自己的職權範圍和角度，這就使得建立在證據集上的決策和不同測試間的比較變得困難。這些國際機構中沒有任何一個能夠對所有的生物標記物進行徹底的臨床評價，而且國家機構該以何種方式對此負責也不清楚。
用以發展證據集的最適合的基礎設施還未被闡明，但是我們可以從本章第一部分所討論的用於加速生物標記物發現和開發的基礎設施的開發中受益。驗證候選生物標記物所生成的大部分數據(如大規模的群體研究)與證據集所需的數據是相似的。因此，一旦開發成功，「證據集」標準與上游項目的交流可以幫助相關利益方進行必需信息的線性組裝。由於生成這些數據通常是一個緩慢和昂貴的過程，早期研究者、業界、監管部門和臨床科研人員間形成公私夥伴關係將有助於促進這一過程。因此，需要有一種途徑將產業部門和公共機構相結合以便討論這些問題，確定各個利益相關者的角色和責任：由誰生成數據，由誰分析數據，由誰根據數據做出臨床應用或報銷的決定。
3.2.3 循證對於醫療技術評估的重要性
隨著醫療保健費用在經合組織成員國和非成員國的不斷增加，醫療保健系統面臨著在財政政策制約範圍內為吸收和推廣醫療技術做出更好決定的挑戰。許多國家使用醫療技術評估(HTA)幫助做出這樣的決定。雖然不同國家的程序不同，但大多數國家會考慮測試的臨床實用性、對患者的影響、測試的費用(直接和間接)，以確定何時和如何將其引入到醫療保健系統中。生物標記物技術的採用，尤其是基於生物標記物的測試表現為一個特別的挑戰。像其他許多新技術一樣，基於生物標記物的測試，尤其是遺傳病理學測試和與其相關的個性化療法，通常在短期內的花費要高於現行治療方案，但是從長遠來說對於患者和醫療保健系統可能是有利的。
因此，急需找到合適的途徑幫助醫療保健系統理解並重視這些新技術的真正價值。將「獨立」診斷測試用於疾病尤其是慢性疾病的早期診斷十分重要，然而較為困難。慢性疾病如糖尿病，在發達和發展中國家都在以極快的速度增加。通過早期診斷，糖尿病可以得到控制，從而可以避免許多與心血管併發症和失明等相關的後續疾病的花費。痴呆症是對服務於老齡化人口的醫療保健系統的又一個挑戰，該病有著相當大的間接成本和社會經濟影響，而且對如何評估一項能夠延長疾病發作一年、五年的測試也不清楚。儘管還不清楚HTA將如何發展以評估基於生物標記物的技術，但任何基於生物標記物技術的HTA都應該將證據集和臨床實用性及有效性信息作為其不可分割的一部分。
許多組織已經開始收集這種類型的數據並提供給醫護人員使用。在美國，開展有效性比較研究(Comparative Effectiveness Research，CER)的Lewin集團中心通過結合諮詢、研究和數據資產來增加最有效臨床方案在醫療護理行業的認知和應用。CER使用真實的數據比較兩種或多種醫療保健干預的有效性，確定如何比較一項治療或醫療保健干預的成本與效益。美國國家健康與臨床研究所(NICE)承擔著類似的角色。NICE為最佳醫療保健的實施提供指南並設定質量標準。通過這些舉措可以將新型基於生物標記物的測試和靶向療法包括其中，這對於HTA、對於在循證醫療實踐中實現基於生物標記物的測試的臨床應用都將十分重要。
3.3
結論
對於生物標記物在循證醫學實踐中的應用而言，最大的挑戰之一源自於知識：知識的產生、管理、分享和使用。這一挑戰來自生物標記物的基因組起源，它貫穿於生物標記物的發現、開發並擴展到臨床應用的各個階段。
雖然基因組學革命為個性化醫療的進步提供了保證，但是目前新基因組工具和技術產生信息的速度要快於它們能被消化(如與生物學狀態進行關聯或轉化為臨床應用)的速度。因此，第一個挑戰是建設可以更高效生成和管理這些知識的基礎設施。幸運的是所有利益相關者都認識到了這一點，政府部門和產業部門正進行大量投資以支持一系列的合作機制和知識網路來應對這一挑戰。
隨著第一波基於生物標記物的測試和產品實現了臨床應用，基於知識的基礎設施的價值正日趨明朗。與此同時，改善基礎設施以加速分子信息到生物標記物鑒定的轉換的需求也越來越明顯。具有諷刺意味的是，大部分現有的網路和聯盟都相對獨立於其他國家或國際組織在運作。相應地，就存在著工作冗餘和重複的可能性，更糟的是可能連發展有效合作的機會都沒有。
在適當的條件下，增加聯盟間的合作將進一步加深生物標記物的發展，相關利益方應該考慮這一點。例如，利用設置優先順序減少冗餘，並確保儘可能高效地滿足具有優先順序的疾病。同樣地，大規模關聯研究的指導原則的協調統一將有助於資料庫共同發展，獲得更多的結果，降低群體研究的支出。不同的團體使用不同的程序進行知識的生成、管理和分享，但它們都是基於科學的，這在協調這些知識基礎設施時應該予以合理考慮。
私有和公共部門對知識分享基礎設施的支持在加速生物標記物的發現和開發中仍將是重要的。政府部門可以通過以下方式支持和加強知識基礎設施：
關於生物標記物開發和臨床應用的第二個主要挑戰是證據集的開發，基於生物標記物的測試的臨床有效性和實用性可以由此進行評估。醫師需要證明基於生物標記物的測試是臨床實用的和有效的，這樣才能在為患者制定治療方案過程中採用或適當地考慮到這些選擇。類似地，監管部門需要這些信息以確保基於生物標記物的測試的質量和有效性。然而，現在對於確定新型基於生物標記物的測試的臨床有效性和實用性所需的信息類型還沒有統一的標準。
現在急需相關利益方就如何使用證據集為新型基於生物標記物的測試的臨床實用性和有效性提供證據展開討論。同時也需要將這些信息分享給政府部門、付款方和初級醫護人員，他們將根據這些信息做出他們的決定。證據集的開發引發了一系列問題：
相關利益方需要共同努力尋找這些問題的恰當答案。政府部門需要保證測試評估的透明性，制定具有一致性的評估所需的證據類型，發現哪裡存在知識漏洞，以便清楚地知道哪裡缺乏證據以及哪裡需要更多的證據。一些專家認為政府部門應該發展基礎設施和網路，這樣才能校對並確保可比性，獲得基於生物標記物的醫學測試的臨床評估。有一些現存的模板，尤其是上面討論過的E-Register of Studies和ACCE Model Process，它們可以為證據集的開發提供模板，並為相關利益方的討論提供良好的起點。經合組織對於人類的基因資料庫和遺傳研究資料庫的指南旨在為人類基因資料庫和遺傳研究資料庫提供建立、管理、經營、運作、訪問、使用和發展的指導，而且也可能會對這些討論提供有益的貢獻。
最後，確定基於生物標記物的技術的臨床有效性或實用性所需的信息量和工作量在HTA中是最大的，對許多國家來說都是挑戰。雖然並不是所有的醫療保健機構或社會經濟體系都是一樣的，但是不同國家之間通過信息分享仍可能獲得一些效能提升，尤其是證據集這樣的遺傳信息。
翻譯：王浩鑫 審校：馬建華
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