藥品生產檢驗數據不完整性的常見問題的彌補與糾正
劉德富1李平原2
（1珠海聯邦製藥股份有限公司，廣東 珠海519040；2齊魯製藥有限公司，山東 濟南250100）
摘要:自2015年USFDA新派檢查員Peter E.Baker為代表的cGMP現場檢查，以色譜分析儀的電子系統數據的不完整性為突破口，在中國，具有代表性藥品生產企業連續接到FDA警告信。為此，數據不完整性成為藥品生產企業的熱門話題，也是企業所期待與關注的熱點，本文以藥品生產檢驗數據的定義入手，闡述了完整的藥品生產檢驗數據要求與特性，探討了數據不完整性的解決的思路，分析了數據不完整性原因及其常見問題。
關鍵詞：藥品生產檢驗數據；完整性；不完整性；常見問題；審計追蹤；
引言
近三年來，藥品生產檢驗數據完整性（下簡為數據完整性）成為藥品生產企業的熱門話題,數據完整性是一個企業生存與發展的重要符號。若企業被定義了藥品生產檢驗數據不完整性（下簡為數據不完整性），其將影響市場與信譽。因此，做好數據完整性工作，除了需加大管理外，還需要企業的資金投入。對於過去已存在的檢驗數據，數據不完整是共性，不是個案，如何對待歷史的數據，FDA及其他官方機構，已達存共識，只要對系統歷史數據進行全面評估，包括數據評估與質量評估，找出不完整性類別，從管理到硬體各方面採取有效的措施，加以合理的預防，以確保數據不完整性視偏差管理，這也是可以接受的。
本文以數據不完整性自查為基礎，對數據不完整性的彌補、糾正及其預防作了一個思路和方法的介紹，其目的是為藥品生產企業提供一個數據可靠，即數據從不完整到完整的方法。
１藥品生產檢驗數據的定義
1.1藥品生產檢驗數據的不完整性
具有缺陷的數據，包括靜態數據和動態數據。
1.2藥品生產檢驗數據的不一致
原數據與靜態數不統一，或靜態與動態數據不統一。
1.3藥品生產檢驗數據不準確
使用未通過驗證的方法或未通過確認的儀器設備產生的數據。
1.4數據生命周期
指從生產、記錄、處理、審查、分析、報告、轉移、貯存、歸檔，恢復直至失效，銷毀的全過程。
1.5藥品生產檢驗數據的完整性
1.5.1FDA的定義
是指數據的完全性、一致性和準確性。完全、一致和準確的數據應該是具有歸屬性、清晰易讀性、同步產生性、原始記錄或者真實副本和準確性。
1.5.2MHRA（英國葯監機構）的定義
數據完整性的範疇包括所有數據在整個「數據生命周期」中的全面性、一致性和準確性的程度。
1.5.3PIC/S（國際藥品認證合作組織）的定義
指所有數據在整個生命周期均完整、一致和準確的程度，其屬藥物質量體系中是基本的要求，才能確保藥品具備所需的質量。不良的數據完整性的處理會削弱記錄和證據的質量，並最終可能破壞藥品質量。
1.5.4《CFDA徵求意見稿》的定義
指在數據生命周期內，數據完整、一致、準確的程度。應當以安全的方式收集和維護數據，從而保證數據歸屬至人、清晰可溯、同步記錄、原始一致、準確真實。
2完整的藥品生產檢驗數據組成
2.1.原始數據
數據同步產生，檢驗的原始記錄和文件，按照原始產生形式保留或「真實複製」。
2.2元數據
描述其他數據屬性的數據，提供語境和含義（無量綱）。
2.3結果數據
指原始數據經過數據處理參數或用處理方法處理過的數據，其中數據處理參數或處理方法就是元數據。
3數據完整性的特性
3.1ALCOA與ALCOA+
國際上，對數據完整性應具備特性為：歸屬性、可辯性、同時期、原始性、準確性，其常被縮略為「ALCOA」。或具數據完整性具備特性為：持久、完整、可用、一致，其常被縮略為「ALCOA+」。圖1為ALCOA與ALCOA+的示意。
圖1ALCOA與ALCOA+的示意
3.2靜態數據和動態數據
紙制數據為靜態數據；電子數據為動態數據。
4數據完整性的適用範圍
4.1藥品生命周期
從藥品的研發、到藥品的上市銷售、退市整個生命周期內應遵守數據完整性要求。
4.2電子數據和紙質數據
電子數據和紙質數據都應符合數據完整性的要求。
4.3藥品供應鏈周期
從生產物料的生產、產品的生產、銷售等整個藥品供應鏈環節都應符合數據完整性要求。
5數據不完整性的解決
5.1確定ID範圍
ID範圍可從檢驗、生產、共用系統、TV（監控錄相）等方面入手。
5.2ID關鍵執行區域
可通過風險評估確定和識別ID關鍵執行區域，其基本原則為：與產品放行項目為依據。例如，潔凈參數，無菌對接，質量檢驗標準等。
5.3解決思路
解決思路可以用差距分析方法，本文以質量檢查（色譜分析儀）為案例進行分析。
現在數據處理的出處或依據，均依託於儀器，設備的配置。然而，現有文件、記錄規定符合性與法規的符合性一直是藥品生產企業的薄弱環節。
對現行做法應作相應的風險分析，對其結果進行回顧，對照新的要求看其是否存在差異，其一致性為判斷標準。
5.3.1彌補
5.3.1.1系統自查
系統自查，自檢效期內放行的檢驗數據，按儀器、品種、批自查。查出缺陷項目，涉及的批號與項目，分類進行數據評估，做差異性判斷，以平行樣（原來和現行方法計算）為接受標準。
其涉及方面：(1)不合理積分；(2)進針不連續，選擇進針，試針；(3)採用禁止積分；(4)刪除；(5)修改。
對上述方面進行數據評估，重新合理計算。
判斷：是否符合平行樣，結果是否合格。
產生的原因分析：人員行為的調查；文件制度的調查；數據審核機制。
5.3.1.2採用留樣進行質量評估
不合格及時召回，停止銷售與使用。
5.3.1.3擴展調查
對數據修改與刪除處理：刪除數據進行評估，是否是不合格數據，刪除的行為動機是什麼？進而，對軟硬體的進行控制，採用留樣對質量再評估，把控制與再評估延展至其他設備和系統。
5.3.2糾正
(1)機構的調整與分工，應設有專職的IT人員與數據管理；
(2)審計硬體設備（單機、網路）。例如，審計追蹤開啟；周期性備份如光碟，活動移動盤（單機），雲盤；時執備份；網路系統。
(3)數據管理史的回顧，從而保證數據完整性持續改進。
5.3.3預防
以合規的方法建立SOP，培訓，實施，檢查，總結的工作方法。
5.3.4跟蹤評估與總結
(1)第三方檢查，獨立機構；
(2)重複檢查不合規的偏差管理，且繼續改進；
(3)實施攻略的總結，從彌補、糾正、預防、效果等方面檢查，提出下輪的PDCA(循環管理)工作。
6數據不完整性原因的調查
6.1數據不完整性原因
6.1.1不合規
無風險意識及機械執行GMP而導致數據不完整。
6.1.2工程系統管理問題
(1)工程系統驗證不充分；(2)設備(施)選擇不當；(3)廠房設計不合理，施工質量差；(4)設備與工藝或質量不匹配；(5)計量不準確或管理失控。
6.1.3QA所存問題
質量保證系統管理失控，無質量文化，無質量權威，受行政干擾。
6.1.4QC所存問題
不主導以預防為主的思想,只停留在把關層面.無效的OOS等。
6.2造成數據不完整性比例
造成數據不完整性，80%是管理問題，20%是人員問題。
7數據不完整性的常見問題
7.1不合理刪除數據
不合理刪除數據例子如圖2。
圖2不合理刪除數據例子
7.2不合理修改數據
7.3為合格而選擇數據
為合格而選擇數據例子如圖3，比如使用合格的數據另存為或覆蓋不合格數據。
7.4預進樣
預進樣例子如圖4，其以基線檢測名義進正式樣品檢查其雜質，以預選樣品。
圖4預進樣例子
7.5不合理的手動積分
圖5為不合理的積分示意，圖6為合理的積分
(1)手動積分不受控；(2)手動積分沒有文件支持，操作規程中沒有對手動積分進行規定，手動積分也未納入分析方法驗證；(3)手動積分沒有記錄。
圖5：不合理的積分，
圖6：合理的積分
7.6不合理的干預積分
具體表現：(1)修改標峰規避不合格數據；(2)標峰錯誤。
7.7審計追蹤
具體表現：(1)審計追蹤未開啟(如圖7所示)；(2)審計追蹤不完善；(3)不具備審計追蹤功能；(4)審計追蹤未審核。
圖7審計追蹤未開啟例子
7.8許可權
公用賬戶/無許可權管理/管理員不能擁有分析員賬戶進行樣品檢測如圖8。
圖8公用賬戶/無許可權管理/管理員不能擁有分析員賬戶進行樣品檢測例子
7.9單針中途停止
單針中途停止如圖9，其有規避雜質檢出的企圖。
圖9單針中途停止例子
7.10儀器方法
儀器方法方面有：(1)儀器方法建立不受控(如圖10)；(2)儀器方法修改不受控。
圖10儀器方法建立不受控例子
7.11挑選數據
圖11為挑選數據例子，表現為：(1)多進樣選擇合格數據；(2)系統適用性選擇良好數據。
圖11挑選數據例子
綜上分類自查分析，統計常出現的問題，提出解決辦法。同時，依據每類進行數據評估，平行樣判斷，符合維持原COA(質檢報告)。否則，啟動留樣，如果留不符合標準，發起召回，停止銷售等措施。
8結束語;
當知道藥品生產檢驗數據不完整時，才明白數據完整性的意義。數據完整是保證現有法規的執行。同時，也是將過去不完整的數據進行合理合規的彌補、糾正、預防，適應現有法規的需要。只有藥品生產檢驗數據完整，製藥企業才能健康發展。
本文首發於《中國製藥裝備》雜誌
作者簡介：劉德富（1956—），男，四川瀘州人，工程師，研究方向：藥品質量管理顧問。
李平原（1978—），男，山西運城人，工程師，研究方向：質量管理包括檢驗、質量體系建設、質量信息化建設、計算機系統驗證、質量保證等等。
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