遺傳性血色病1例

文章來源：中華肝臟病雜誌, 2017,25(7) : 541-543

作者：徐鶴翔 梁利民 鄭吉順 段波 陳貴林 張振華 王健

一、病例資料

患者男，56歲，因"乏力2月"入院，患者2個月前無明顯誘因下出現乏力，伴有雙下肢輕度凹陷性水腫，當地醫院查肝功能提示：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）179 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）189 U/L，γ-谷氨醯轉移酶（GGT)1 196 U/L，鹼性磷酸酶（ALP）763 U/L，為進一步治療入住我科，否認肝炎病史，否認家族性遺傳病史，否認輸血、外傷病史，查體：顏面、四肢皮膚可見色素沉著，余未見明顯陽性體征。實驗室檢查：白細胞計數4.32×109/L，紅細胞計數4.06×1012/L，血紅蛋白132 g/L，ALT 118.6 U/L，AST 127.5 U/L，ALP 556 U/L，GGT 716 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）242.7 U/L，總膽固醇6.7 mmol/L，腎功能、電解質、葡萄糖、凝血功能、甲胎蛋白未見異常，HBsAg陰性，抗-HBs 4.44 mIU/ml，HBeAg陰性，抗-HBe陰性，抗-HBc陽性，甲、丙、戊型肝炎抗體，巨細胞病毒抗體、EB病毒抗體均為陰性，甲狀腺功能正常，銅藍蛋白、抗核抗體、自身免疫性肝病抗體、免疫球蛋白均正常，血清鐵40.42 μmol/L，鐵蛋白> 2 000 ng/ml，總鐵結合力43.12 μmol/L，轉鐵蛋白19.7 g/L，轉鐵蛋白飽和度93.74%。胸部X光片、心電圖、心臟彩色超聲未見異常。CT平掃示：肝實質密度影增高，肝血管密度相對減低，門靜脈擴張迂曲（圖1A）。磁共振成像（MRI）示：肝臟信號瀰漫性減低，考慮血色素沉著症可能，脾大，脾臟小片狀異常信號，考慮血管瘤，肝右葉後方、右腎上方囊性異常信號，考慮膽囊影（圖1B、圖1C、圖1D）。肝穿刺病理組織學：HE染色示肝細胞瀰漫性疏鬆腫脹，肝細胞胞質可見棕色顆粒，部分枯否細胞可見吞噬棕色色素，肝細胞腫脹而肝竇狹窄，匯管區纖維細胞輕度增生，界板肝細胞排列不整齊，見少量淋巴細胞浸潤（圖2A）；Masson染色示匯管區膠原纖維增多，部分呈細條索狀向肝小葉內伸展（圖2B）；網銀染色示肝細胞索旁嗜銀纖維纖細，分布均勻，匯管區嗜銀纖維增粗增多，向肝小葉內伸展（圖2C）；肝細胞、枯否弗細胞內可見棕色顆粒藍染，鐵染色陽性（圖2D）。病理診斷：原發性血色病（鐵含量3級，肝纖維化2級）。基因突變檢測患者HJV基因Q6H、V274M、C321X雜合突變（圖3）。患者明確診斷為遺傳性血色病，入院後給予間斷放血及熊去氧膽酸、思美泰等治療，肝功能好轉，目前仍在繼續隨訪治療中。

圖1遺傳性血色病患者肝臟CT及磁共振成像檢測結果

圖2遺傳性血色病患者肝活組織檢查結果×400

A：HJV c.18 G > C，p. Q6H；B：HJV c.820 G > A，p.V274M；C：HJV c.962 G > A, 963C > A，p.C321X

圖3遺傳性血色病患者基因測序結果

二、討論

原發性血色病又稱遺傳性血色病[1]。鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度反映機體鐵代謝狀況，是篩查遺傳性血色病的重要指標[2，3]。美國肝病學會血色病治療指南提出，對於癥狀、體征及家族史符合血色病的患者，應聯合檢測鐵蛋白及轉鐵蛋白飽和度，如轉鐵蛋白飽和度> 45%或鐵蛋白超過正常上限水平，應進一步行遺傳基因檢測或肝活組織檢查進一步確定[4]。影像學檢查是診斷血色病的重要輔助檢查，CT表現為肝實質密度影增高，CT值達75~130 Hu，肝內血管影密度相對減低。因鐵具有順磁效應，MRI檢查對本病的診斷具有重要意義，T1加權及T2加權表現為肝臟信號強度明顯降低，T2相則更為明顯[5]。我國目前診斷該病仍以肝組織病理學檢查為主，可鑒別不同的鐵沉積類型及程度，檢測肝鐵濃度，明確鐵在肝小葉內的分布狀況，評估肝組織炎症及纖維化程度，判斷預後及治療後評估[6]。

隨著基因檢測技術的快速發展，OMIM資料庫根據基因突變情況，將遺傳性血色病分為：HEF（Ⅰ型）、HJV（ⅡA型）、HAMP（ⅡB型）、TFR2（Ⅲ型）和SLC40A1（Ⅳ型）[7]。Ⅰ型HEF基因突變在歐美人群中發病率較高，C282Y、S65C、H63D為常見突變位點[8]，Ⅱ型血色病發病年齡較早，又稱青少年血色病，HJV基因突變和HAMP基因突變表型相似，但因涉及基因不同分為ⅡA型和ⅡB型，歐美國家報道HJV G320V突變率較高，而我國報道最多的是C321X突變，且同時存在HJV基因Q6H、I281T雜合突變[9，10]。Ⅲ型血色病突變率較低，且突變位點差異大。Ⅳ型為SLC40A1基因突變，為常染色體顯性遺傳，近年來，我國報道此基因突變逐漸增多且較為分散，與疾病發生、發展的關係仍需進一步探索[11，12]。該病的治療主要包括飲食調整減少鐵的攝入、鐵螯合劑甲磺酸去鐵胺或地拉羅司、間歇性靜脈放血療法。其中放血療法是減輕體內鐵過載的最有效的治療手段。

本例患者為中年男性，有乏力、皮膚色素沉著表現，以ALP及GGT升高為主，血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度明顯升高，CT提示肝臟高密度影，肝臟MRI檢查呈低信號，且排除如酒精性、免疫性、病毒性、藥物性、中毒性原因及膽道和胰腺等疾病引起肝酶升高的常見原因，肝臟病理或組織檢查鐵染色陽性，基因測序提示HJV基因Q6H、V274M、C321X雜合突變。我們推測HJV突變時，鐵調素合成不足，引起小腸鐵吸收和網狀內皮系統鐵釋放增加，鐵含量調控失衡，過多的鐵沉積於組織細胞中，導致氧化損傷，從而引起血色病。該患者隨後經放血及對症治療後病情好轉。

遺傳性血色病初期臨床癥狀不典型，易誤診及漏診，對於反覆肝功能異常的患者，除完成常見原因的檢查後，需進一步篩查遺傳代謝性肝病，完善血清鐵、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度檢查，如有異常，應進行肝穿刺病理組織學檢查或（和）基因測序，早期診斷和治療，延緩病情進展及改善預後。

參考文獻（略）

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