在生命源頭阻斷疾病發生髮展

■本報記者 陳青 張鵬

在復旦大學附屬婦產科醫院(紅房子醫院) 集愛遺傳與不育診療中心，醫生已經可以通過全外顯子檢測，準確鎖定致病基因，經第三代試管嬰兒技術，讓年輕夫妻實現生育健康寶寶的美好幸福願望。

紅房子醫院探索多學科聯動、不斷創新奮鬥的模式吸引了業內的關注。他們成立復旦大學生殖與發育研究院，打通基礎研究、技術開發、臨床論證、應用轉化整條科研臨床創新鏈，努力破解全生命周期源頭上的「基因密碼」，真正阻斷疾病的發生髮展，不斷收穫科研成果，也不斷收穫奮鬥的喜悅和幸福。

打破科研與臨床之間的藩籬，臨床一線案例迅速反饋實驗室

時下，越來越多符合政策的夫婦在滿心歡喜等待二胎寶寶的過程中，卻遭遇了不孕、習慣性流產、出生缺陷、生育力下降等問題，而這些問題也逐步成為影響人類生殖健康的世界性難題。

30歲還不到的俞欣(化名)，就出現卵巢早衰情況。出現在紅房子醫院的這一臨床案例，很快被複旦大學生殖與發育研究院張鋒教授關注到了。他通過基因檢測，發現俞欣攜帶卵巢早衰基因的突變，這彷彿是一個「警鐘」，提醒與俞欣一樣有基因突變情況但仍年輕的女性。眼下，張鋒在實驗室已通過建立小鼠模型，探索這類病患的發病機制和臨床干預方法。

受傳統學科分類的影響，長期以來，生殖與發育醫學的主要理論與技術分散於婦產科、兒科、男科、泌尿外科、組織胚胎學、遺傳學等多個學科，學科之間的區隔制約著生殖與發育健康領域科技的發展。以紅房子醫院為主體，復旦大學有效整合校內生殖醫學領域高水平基地和平台，通過生殖與發育研究院，打通橫亘在臨床與科研之間的藩籬，讓臨床的切實需求落地落實，真正滿足醫生和患者的需要。

「如何才能區分完全正常型胚胎與易位型胚胎？」復旦大學附屬婦產科醫院孫曉溪教授坦言，在創新應用PGH(胚胎植入前單體型連鎖分析)之前，自己一直受困於這個問題，這也是當時生殖專家與遺傳學者討論的熱點難點問題。能否通過構建家系全基因組單體型連鎖分析，來推斷胚胎遺傳了父母的易位型染色體還是正常染色體，進而判斷胚胎的染色體狀態是易位型還是正常型？ 當孫曉溪團隊萌生出這一大膽研究假設時，找到生殖與發育研究院，很快與復旦大學遺傳工程國家重點實驗室的盧大儒教授一拍即合。

他們納入20個平衡易位患者家系連續開展臨床論證，收穫了滿意的結果，有11個家庭成功生育了健康寶寶。說到創新應用的過程，孫曉溪教授振奮地說：「PGH項目的創新應用成功凸顯出生殖研究發育院交叉融合、開放共享的學科建設新機制，它預示著平衡易位攜帶者家庭遺傳性的『魔咒』將被徹底破除，出生人口質量將得到有效提高!」

實現重大疾病預警機制，為人類健康保駕護航

我國每年有80萬至120萬名出生缺陷兒，給患兒家庭以及國家造成很大負擔。在復旦大學生殖與發育研究院，闡釋發育與生殖重大疾病的發病機製成為了一項重要科研任務。生殖與發育研究院院長王紅艷教授說，臨床上很難解釋的疑難雜症，通過科學研究，可以追溯生命源頭的「基因密碼」，探索發病機制和治療方案。

我國每年新生神經管畸形嬰兒達10萬之多，佔全球此類畸形患兒的四分之一。神經管畸形嬰兒出生後便會癱瘓、腦積水或者短期內死亡。因為此類病變對生殖力造成嚴重損傷，很難找到病患之間的親緣關係，如何驗證致病基因成為難點。

王紅艷教授在因神經管畸形病流產的胎兒中發現Vangl2基因突變，證實這些突變確實是導致嚴重神經管畸形的罪魁禍首。她還發現，不同人種的神經管畸形患者，在基因組範圍內所攜帶的功能缺失性基因突變數量，總是顯著多於正常人的攜帶量。王紅艷與生殖發育研究院趙世民教授聯手研究，發現了細胞內部的葉酸水平才是神經管畸形發生率的決定性指標。

在實驗室，張鋒通過建立小鼠模型發現，TBX6基因突變不僅導致先天性脊柱側凸，還會導致腎臟發育畸形。張鋒把實驗結果反饋給臨床一線的婦產科、骨科和兒科醫生，他們在診斷病患過程中果然發現了與實驗結果相吻合的病例出現。

「未來五到十年，面向科學前沿，根據國家戰略需要，我們將建立國際領先的生殖研究平台，從解答基礎性、前沿性重要科學問題和產生重大應用前景的成果出發，發現生殖發育相關重大疾病的致病、易感新基因，闡釋相關致病機制，並在此基礎上形成走向世界的高水平生殖發育研究隊伍。」復旦大學附屬婦產科醫院院長徐叢劍充滿憧憬。

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