2017胃腸腫瘤領域不容錯過的進展有哪些？

2017年，全球範圍內，結直腸癌、乳腺癌、肺癌等大癌種突破不斷，黑色素瘤、卵巢癌等小癌種驚喜連連。靶向治療、免疫治療共同推進腫瘤的精準治療，使2017年成為不平凡的一年。

2017年，中國學者厚積薄發，不再滿足於僅僅作為聆聽者，而開始越來越頻繁地在全球學術會議上發出自己的聲音。

《中國醫學論壇報》邀請北京大學腫瘤醫院張小田教授，將其對2017年胃癌及腸癌領域的研究的思索集結成問題，並邀請中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授進行解析，以下為主要內容。

我國胃癌的發病佔全球的47%，從2017年的各大學術會議（ASCO、ASCO GI、ESMO）上可以發現，我們在局部進展期胃癌和晚期胃癌方面取得了突破，但同時也面臨著很強的挑戰。

關於局部進展期胃癌，2017年年初的美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會（ASCO GI）上，日本學者探討了中國胃腸腫瘤臨床研究協作組（CGOG）1001研究以及日本臨床腫瘤協會（JCOG）1001研究的結果，發現對於T3、T4期胃癌患者而言，標準的大網膜切除術仍是必要的。

局部進展期胃癌的另一個進展為ASCO年會上報道的FLOT4研究。這項研究比較了FLOT方案（多西他賽＋奧沙利鉑＋四氫葉酸＋5-FU）與以蒽環類為基礎三葯ECF/ECX方案在可切除胃或胃食管結合部腺癌（EGJ）患者圍手術期治療的療效和安全性。結果發現，在病理完全緩解率（pCR）、生存及手術切除等相關數據中，FLOT方案顯示出優勢。研究提示，腸型混合型從FLOT方案中獲益更明顯。FLOT方案也為這類患者臨床治療提供了新選擇。

對於晚期胃癌的藥物治療，近年來化療方面並無重大突破，免疫治療則展露出了一些希望。

但在分子靶向治療中，無論是對於人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的PARP抑製劑研究，還是對於HER2陽性的藥物研究（曲妥珠單抗以外的其他藥物），都是陰性結果。胃癌的分子靶向藥物是否真的沒有希望？我們在未來該如何取得這方面的突破？

與其他一些大癌種相比，胃癌治療的進展比較小。尤其是在靶向治療方面，很多其他瘤種都取得了成果，但在胃癌中大量研究卻折戟。造成這一現狀的原因很多，但主要說明了一個問題——胃癌是非常複雜且異質性很高的一大類疾病，而我們對於胃癌的認識，從生物學到臨床，仍有不足。

迄今為止，胃癌的靶向治療最成功的仍是曲妥珠單抗一線治療HER2陽性的患者。對於臨床上不足10%的HER2陽性胃癌患者，曲妥珠單抗為其提供了有效的治療。但即便是在HER2陽性患者中，拉帕替尼聯合紫杉醇二線治療的TyTAN研究以及trastuzumab emtansine ( TDM1 )二線治療的研究均令人遺憾地取得了陰性結果。這幾個方案在乳腺癌中均取得了成果，但在胃癌中，卻都失敗了。TyTAN研究的最終結果發表在美國《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol）上。近期，PARP抑製劑奧拉帕尼治療晚期胃癌的GOLD研究也依然取得陰性結果。

我本人是TyTAN研究的全球3個PI（主要研究者）之一，對於研究的陰性結果我們也進行了討論，我們認為原因之一還是獲益人群的篩選出了問題。儘管研究中我們都選擇HER2陽性的患者入組，但選擇所依據的患者樣本都是診斷時的樣本，距離入組已有一段時間。而在這段期間，患者經歷了一線治療等一系列治療，其腫瘤發生了變化，異質性的問題更大。這可能使得我們最終入組的患者實際狀態並非HER2陽性。此外，在TyTAN研究中，我們選擇了ATM作為生物標誌物（biomarker）來進行選擇，可能ATM也並未能很好地篩選患者。在GOLD研究中，可能也有同樣的問題。

此外，西妥昔單抗、貝伐珠單抗等在胃癌領域的研究也都失敗了。這些陰性結果，給了我們深刻的教訓，也為我們進一步的研究提供了很好的經驗。一言以蔽之，在胃癌患者中，我們還是沒有找到真正能從靶向治療獲益的人群。液體活檢在一定程度上為解決這一問題提供了機會。在目前的臨床診治中，患者在首次活檢後，可能無法再繼續反覆活檢，醫生也無法進一步獲取組織標本，則無法對患者現階段的腫瘤進行評估。液體活檢可以反映患者現階段的基因狀況，幫助醫生制定治療策略。在這一方向，我們目前正在開展一些研究，希望能以此創新胃癌靶向治療biomarker的尋找，並推進新葯的研發。

胃癌的研究結果都不理想，總體研究水平相對於肺癌、腸癌、乳腺癌等仍有距離。從發病上看，胃癌高發於東方人，我國發病率很高，而在歐美則發病較少。因此，歐美研發機構對胃癌的投入相對較弱。另一方面，我國在胃癌領域，可以利用患者人群優勢，大力開展研究（從基礎到臨床）。值得慶幸的是，我國目前已經注意到了這個問題，在國家的健康保障工程攻克癌症計劃中，專門提及對於具有中國特色一些腫瘤要開展優先研究。對於這類腫瘤，其在世界其他國家發病少，受到的關注少，如果我們自己再不去研究，那麼它的治療水平也就無法提高。

這些陰性研究結果，給我們上了課，也為我們接下來的研究奠定了基礎。希望在未來的胃癌研究中，我們能有新的思考和新的方法。

結直腸癌（CRC）是西方國家高發的腫瘤，國際上積累了很多研究和臨床數據。2017年，我國在CRC領域也取得了不少自己的進展。

2017年，CRC領域延續了2016年的左右半結腸之爭——「which side are you on？」。通過研究，我們了解到左右半結腸癌在基因突變、甲基化、生物學行為，乃至預後等很多方面有著顯著差別，這也影響到臨床的治療。CRC發生於左半還是右半，對於臨床上手術策略、化療方案、靶向藥物選擇，甚至輔助治療方案的選擇都有很大的影響。左右半，已經是一個深入人心的部位區別。另外，在左右半之爭背後，存在著很多分子生物學信息。目前領域內熱議的結直腸癌分子分型（CMS），將CRC分為4型，雖然尚未指導臨床實踐，但對於我們的未來研究，新的靶向藥物的研發，提供了非常有價值的平台和數據。

2017年改變CRC臨床實踐的一大研究是IDEA研究。在CRC領域多年來已固定方案固定療程的情況下，研究對既有方案提出了挑戰，也隨之帶來問題——3個月的輔助化療是不是一個好主意（IDEA）？從ASCO大會首次報道至今，已熱議了大半年，相信其結果也會再2018年的中國臨床腫瘤學會（CSCO）腸癌指南中有所體現。

此外，免疫治療幾乎改變了所有實體瘤的治療現狀。在2017年，其在腸癌領域取得了很多突破，但同時也面臨著很多挑戰，例如如何篩選患者、如何判斷療效等。免疫治療能否真正地改變CRC的臨床實踐？其在CRC領域取得了哪些突破？未來我們如何克服免疫治療現存問題，進一步提高療效？

免疫治療是近來的研究熱點，尤其是其中的程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡受體配體-1（PD-L1）抗體，在很多瘤種中取得了非常大的突破。

相較其他瘤種，腸癌這一大類疾病整體上屬於「冷腫瘤」，對於免疫治療的反應相對較低。但是，免疫治療對腸癌中微衛星不穩定性高（MSI-H）的患者有非常高的有效性。

2017年，研究發現MSI-H的實體瘤（腸癌佔主導，也包含其他瘤種）對免疫治療有效性很高，也因此獲得FDA批准成為PD-1抗體適應證。MSI-H的患者在腸癌中約佔5%~8%，對於這部分患者為何會對免疫治療有如此高的反應性，目前也有不少研究進行了探索，推測與這類腫瘤的生物學行為、免疫細胞浸潤、腫瘤突變負荷（TMB）等都有關係。關於MSI-H的研究，重要性不僅在於其使得FDA批准了PD-1抗體適應證，還在於其為我們未來的腸癌研究提供了參照。如何改變臨床上近95%的非MSI-H的腸癌微環境，使其對免疫治療發生反應，是目前研究主要的探索方向。已有研究嘗試將PD-1/PD-L1抗體與靶向治療藥物（BRAF抑製劑、VEGFR抑製劑等）聯合，以及與免疫治療聯合來改善療效，初期結果喜人，讓我們看到了希望，但也仍然需要大型研究進一步繼續探索。我們也正在開展PD-1抗體聯合其他藥物的Ⅰ期研究，希望能夠取得突破。

毋庸置疑，免疫治療引領了如今腫瘤治療的新時代，這個時代已經到來，在一些瘤種中，免疫治療已成為一線治療，但在腸癌領域，仍有很長的路要走。我們衷心期待在免疫治療的領域，我國能夠並迎頭趕上，緊跟國際，最終能在一些亞課題上引領國際。

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