劃時代的抗癌黑科技CAR-T/TCR-T：簡明實用全攻略

本文來源「腫瘤醫生貝塔」微信公眾號。

時不時被病友問到關於CAR-T、TCR-T等腫瘤免疫細胞治療相關的問題：」XX公司正在招募志願者，是不是值得去試一試？「、「國內哪家醫院的CAR-T治療血液腫瘤最靠譜？「、」CAR-T治療實體瘤，到底有沒有希望？「……今天，貝塔博士言簡意賅地科普一下以CAR-T和TCR-T為代表的新一代腫瘤免疫細胞治療。

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什麼是腫瘤免疫細胞治療？

利用患者本人的腫瘤組織、外周血等標本（當然也可以利用其他健康志願者的外周血標本），分離和提取免疫細胞，在體外經過適當的改造（比如基因改造）和擴增，重新回輸給患者。這種利用活的免疫細胞進行抗癌的技術，就是腫瘤免疫細胞治療。

腫瘤免疫細胞治療，主要包括兩大類，一類是以CIK、DC-CIK、NK等為代表的非特異性的老技術，一類是以CAR-T、TCR-T為代表的需要體外基因改造的特異性的新技術。目前，老技術已經逐步淘汰，而新技術的研究正如火如荼。

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什麼是CAR-T？

CAR-T的全稱，是chimeric antigen receptor T cell therapy，翻譯成中文就是「嵌合抗原受體T細胞療法「。其本質就是，對提取的T細胞，在體外進行基因改造，通過轉基因的方式，給T細胞轉入一個人工設計的基因。這個人工設計的基因，就像一個」抗癌導航儀「，可以指引T細胞精準地到達並識別出癌細胞，從而啟動T細胞對癌細胞的殺傷程序。

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什麼樣的病友適合CAR-T治療？

目前，美國FDA已經正式批准了兩款以CD19為靶點的CAR-T技術，用於急性淋巴細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤的治療。這兩款CAR-T技術，用於治療血液系統腫瘤，即使是其他治療失敗的複發難治的晚期患者，依然擁有50%-90%的完全緩解率，同時其中部分病友甚至實現了長期生存、臨床治癒。美國白人女孩Emily，作為第一例接受CAR-T治療兒童急性白血病患者，至今已經無瘤生活了5年多。此外，以BCMA為靶點的CAR-T用於治療多發性骨髓瘤，有效率甚至逼近100%，業內預計大概率會在近一兩年內正式上市。總而言之，CAR-T技術用於治療淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤等血液系統腫瘤，目前療效已經得到了業內的認可。下圖數據更新至2017年秋：

雖然有極少數CAR-T治療實體瘤的成功案例，但是總體而言，目前CAR-T治療實體瘤（肺癌、腸癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等）尚處於非常非常早期的探索階段，面臨著重重難關，貝塔博士不推薦實體瘤病友盲目跟風。

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CAR-T治療的副作用？

CAR-T技術治療血液系統腫瘤，副作用相對而言是不小的，其中有兩大副作用是最主要的棘手問題：一個是所謂的細胞因子風暴，一個是神經毒性。

細胞因子風暴，往往表現為高熱、低血壓、休克等，發生率超過60%-70%，其中較為嚴重的細胞因子風暴的發生率，大約在20%-30%。一般需要糖皮質激素、IL-6抗體等藥物進行控制。

神經系統毒性，多表現為腦水腫、顱內壓升高、癲癇、意識狀態改變等，其發生機制目前尚不清楚，國外時不時出現患者因為CAR-T導致的神經毒性而去世的報道，廣大病友要權衡利弊。

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CAR-T治療的費用？

目前，FDA批准上市的兩款CAR-T產品，收費都是天價（50-60萬美元一次）。

目前，中國食品藥品監督管理局已經正是受理了10項CAR-T新技術用於晚期腫瘤患者的臨床試驗申請。這些在國內正式開展的、規範的臨床試驗，均為免費。未來，如果有產品在臨床試驗獲得成功，其療效和安全性得到充分的論證，從而獲得中國葯監局的批准正式在國內上市，業內預計其定價大概率會在10-20萬人民幣左右。

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國內CAR-T治療，哪家強？

CAR-T技術治療血液系統腫瘤（淋巴細胞白血病、淋巴瘤、多發性骨髓瘤），療效和安全性已經得到了業內的認可。目前，中國人民解放軍總醫院（301醫院）、中國醫學科學院血液病醫院、蘇州大學附屬第一醫院、上海交通大學附屬瑞金醫院、浙江大學附屬第一醫院、武漢協和醫院、北京大學附屬人民醫院等頂尖醫院，均有免費的臨床試驗，而且上述醫院已經積累了充分的使用經驗，重點推薦。

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什麼是TCR-T？

TCR-T和CAR-T的原理非常類似，只不過TCR-T技術給T細胞轉基因技術轉入的基因是來自於自然界存在的天然基因（CAR-T轉入的基因，是人工設計的）。此外，TCR-T技術對接受治療的患者，需要事先進行「配型」（一種類似於骨髓移植之前需要進行的匹配工作，如果匹配不上，是無法使用的）；而CAR-T只要靶點合適，無需配型。

目前，以NY-ESO-1為靶點的TCR-T技術用於惡性黑色素瘤和滑膜肉瘤，已經有初步的不俗的數據：18名晚期滑膜肉瘤的患者接受治療，11人（61%）腫瘤明顯縮小，3年生存率為38%；20名晚期惡性黑色素瘤接受治療，11人（55%）腫瘤明顯縮小，5年生存率為33%。該技術目前正在探索用於肺癌、食管癌等其他癌症。

以MAGE-A3為靶點的TCR-T技術用於晚期實體瘤患者，也有初步的好消息：17名晚期難治性癌症患者接受了該技術治療（7名惡性黑色素瘤患者，3名宮頸癌患者，2名乳腺癌患者，此外食管癌、肛管癌、尿路上皮癌、滑膜肉瘤以及骨肉瘤患者各1名）。1名27歲的晚期宮頸癌患者，在放療和化療失敗後，接受了低劑量（2.7*109）T細胞回輸治療，腫瘤完全消失，療效已經保持超過了29個月（見下圖）。此外，9位接受了高劑量（100*109）治療的患者中，1位尿路上皮癌、1位食管癌、1位骨肉瘤患者出現了部分緩解，腫瘤縮小超過30%。

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CAR-T/TCR-T對實體瘤患者，意味著什麼？

目前看來，CAR-T治療實體瘤還處於非常早期的階段，貝塔博士不建議廣大病友盲目跟風，尤其反對病友去接受收費的CAR-T治療（一項業內普遍認為不太可能管用的技術，居然還收費，實在是違反法律法規和科學倫理）。

以NY-ESO-1、MAGE-A3為靶點的TCR-T技術用於晚期實體瘤，已有初步的有效性數據，且副作用相對可控。如果其他治療失敗，又有正規的臨床試驗在開展，病友或許可以考慮；然而，TCR-T技術相對複雜，目前國內尚未有業內公認的知名機構或商業公司，值得推薦。

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