影響腸道菌群的藥物不止抗生素，還有它們……

飲食和藥物都是影響腸道菌群的最大要素。當談到藥物時，近幾十年來，全球處方葯使用量持續增長並導致藥物相關支出和藥物相關不良後果的增加。腸道菌群是影響一個人健康狀況的關鍵因素，抗生素已經被反覆證明可對腸道菌群產生短期和長期的影響。那麼，其它常見的非抗生素類的處方葯呢？

最近，來自法國南特大學的研究團隊發表在《Alimentary Pharmacology and Therapeutics》的文章綜述了一些非抗生素類處方藥物對腸道菌群具有與抗生素同等程度的顯著影響。研究人員對目前最常見的非抗生素類處方藥物進行了一項系統性評估，包括質子泵抑製劑（PPIs）、二甲雙胍、非甾體類抗炎葯（NSAIDs）、阿片類藥物、他汀類藥物和抗精神病藥物對腸道菌群的影響。

α-多樣性是指特定棲息地或群落中的物種豐富度。質子泵抑製劑和抗精神病藥物與腸道菌群α-多樣性降低有關，而阿片類藥物則與α-多樣性增加有關。另一方面，二甲雙胍和非甾體類抗炎葯與菌群α-多樣性的顯著變化無關。除此之外，除非甾體類抗炎葯外，所有處方的治療藥物都顯著改變了腸道菌群的β-多樣性，即不同樣本之間的相異性或多樣性。住院老人往往是用藥多和發病率高的人群，之前的一項研究發現，住院的老年人中特定細菌類群的相對丰度與質子泵抑製劑、抗抑鬱葯和抗精神病藥物的使用有關。在那些腸道菌群多樣性最低的老年住院患者中，研究人員在隨訪2年後發現死亡率升高。

具體來說，質子泵抑製劑的使用與梭菌目細菌的減少以及放線菌目、微球菌科和鏈球菌科細菌的增加有關，這些變化導致腸道菌群失調，增加艱難梭菌感染的易感性。引人注目的是，質子泵抑製劑使用者的腸道中較豐富的細菌往往在健康個體的口腔、喉嚨、皮膚、鼻子或陰道部位更常見，而不是在他們的腸道。

質子泵抑製劑、二甲雙胍、非甾體類抗炎葯、阿片類藥物和抗精神病藥物均與γ-變形菌綱細菌成員（包括腸桿菌屬、埃希氏菌屬、克雷伯氏菌屬、檸檬酸桿菌屬、沙門氏菌屬和變形菌屬）或腸球菌科細菌成員的增加有關。所有這些都是敗血症患者，特別是危重症病人和癌症患者的血液培養樣本中常見的病原菌。

最後，研究人員指出，體重增加和內臟脂肪增加作為第二代抗精神病藥物常見的副作用，可能是部分通過它們對腸道菌群的影響來調節。

藥物影響腸道菌群的機制多種多樣，包括:

質子泵抑製劑：通常用於預防和治療胃食管反流和消化性潰瘍病，在美國頂級治療處方類中排名第八。目前臨床常見的本類藥物有奧美拉唑，蘭索拉唑，泮托拉唑，雷貝拉唑和艾司奧美拉唑等等。質子泵抑製劑的相對有效性和安全性導致了其過度使用。然而，薈萃分析表明質子泵抑製劑的使用與艱難梭菌感染的發生率增加、住院患者艱難梭菌高複發率以及其它腸道感染風險增加有關。最近的一項包括400名肝硬化患者的研究報告指出質子泵抑製劑的使用是一個獨立的感染預測因子。質子泵抑製劑對胃酸分泌的抑制可能是導致腸道菌群改變的主要因素，因為當胃酸減少時，更多的細菌可以生存。質子泵抑製劑的使用導致的pH升高，使得口腔微生物能夠定殖到腸道。然而，質子泵抑製劑導致的胃酸過少只限於胃和十二指腸近端，其它不依賴於pH值的作用機制可能影響整個胃腸道菌群的改變。

二甲雙胍：是一種口服降血糖葯，是2型糖尿病患者最廣泛使用的藥物之一。二甲雙胍與溶解粘液的兩歧雙歧桿菌、降解黏蛋白的嗜黏蛋白阿克曼氏菌以及一些產短鏈脂肪酸的細菌增加有關。二甲雙胍使用者短鏈脂肪酸，特別是丙酸的濃度顯著升高。此外，二甲雙胍治療的患者血清膽酸（最主要的初級膽汁酸）和菌群組成之間顯著相關，表明膽汁酸在影響腸道菌群組成中的作用。二甲雙胍導致的腸道菌群改變可能是由於鈉依賴的腸道膽汁酸轉運體的功能變化抑制膽汁酸的再吸收引起的。

非甾體類抗炎葯：非甾體類抗炎葯被廣泛用於治療疼痛和炎症。非甾體類抗炎葯通過抑制環氧合酶-1和環氧合酶-2阻斷前列腺素的生物合成。長期使用非甾體類抗炎葯可能導致小腸黏膜的通透性增加，而非甾體類抗炎葯導致的前列腺素合成抑制可能導致血流量減少。因此，小腸的功能可能會受到影響，進而影響腸道菌群。然而，腸道菌群組成的改變也取決於所攝入的非甾體類抗炎葯的類型。此外，非甾體類抗炎葯改變腸道菌群組成，又進而改變藥物的代謝。

阿片類藥物：阿片類藥物比如嗎啡在中度或重度疼痛的情況下通常是首選藥物。阿片類藥物的使用與嚴重的便秘有關，這可能導致腸道環境的破壞和腸道菌群的改變，包括小腸細菌過度生長和細菌易位。Toll樣受體也可能發揮作用，尤其是Toll樣受體2，它在嗎啡調節的免疫變化中被激活，導致菌群失調和腸道上皮屏障功能障礙。在敗血症小鼠模型中，阿片類藥物的使用導致腸道中葡萄球菌和腸球菌增加並使其擴散到其它器官。此外，阿片類藥物誘導IL-17A過度表達，導致腸道屏障功能破壞，促進細菌的進一步擴散。

他汀類藥物：他汀類藥物通常用於心血管病患者的降脂藥物。他汀類藥物與膽汁酸共用腸道轉運蛋白，它們之間的相互作用可能為他汀類藥物和腸道菌群組成之間的相互作用打下基礎。最近的一項研究發現，瑞舒伐他汀（商品名：可定）影響膽汁酸代謝和炎症標記物的表達，它們可以影響腸道菌群的組成。此外，他汀類藥物的其它副作用，如便秘或腹瀉也可能會引起腸道菌群的改變。數據也表明他汀類藥物具有直接的抗菌活性，也可以解釋腸道菌群的某些變化。

抗精神病藥物：抗精神病藥物奧氮平處理的小鼠可觀察到IL-8和IL-1β的升高。這些炎症性細胞因子與肥胖和胰島素抵抗有關。此外，這些治療也會影響瘦素和胃飢餓素的比例，它們也直接參与宿主和微生物之間的免疫相互作用。一些抗精神病藥物也具有直接抗菌活性，可以直接影響腸道微生物的生長。

綜上所述，許多非抗生素類處方藥物對腸道菌群的結構有顯著影響。為了更好地闡明非抗生素類處方藥物的影響，不僅需要對腸道菌群的組成進行進一步的研究，還需要對其功能多樣性和代謝組學進行進一步的研究。其它許多常用藥物，比如抗高血壓葯、抗焦慮葯、支氣管擴張葯、利尿劑、甲狀腺激素等等的影響尚不清楚，未來也有必要研究這些藥物對腸道微生物以及相關不良反應的影響，尤其是炎症或感染易感性等方面。

圖片來自網路

參考文獻：

Le Bastard, Q., et al. (2018). "Systematic review: human gut dysbiosis induced by non-antibiotic prescription medications." Alimentary Pharmacology and Therapeutics 47(3): 332-345.

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