嘆為觀止！看看近20年肺癌治療領域都發生了些什麼？

近日，世界頂級權威雜誌《Nature》對非小細胞肺癌研究和治療二十年內的進展進行了回顧。

來源丨美中嘉和

目前，肺癌已經成為全球範圍內引起癌症死亡的最主要原因。據相關數據顯示，大約每年有160萬人因肺癌而死亡。

在所有肺癌中，大約85%的患者的腫瘤組織學亞型為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。其中，肺腺癌 (lung adenocarcinoma, LUAD) 和肺鱗癌 (lung squamous cell carcinoma, LUSC)是最常見的亞型。

世界頂級權威雜誌《Nature》近期對非小細胞肺癌研究和治療二十年內的進展進行了回顧。

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預防

眾所周知，吸煙是引起肺癌的最主要因素。美國從20世紀60年代開始進行轟轟烈烈的控煙運動，經過幾十年的努力，取得了顯著的效果。從1990年到2014年，美國男性的肺癌死亡率下降了43%。

當然，儘管控煙運動是防治肺癌的重要組成部分，但還不足以贏得這場「戰爭」。

樂觀的是，在過去的20年中，經過科學家們的不斷努力和實踐，非小細胞肺癌的治療取得了重大的進展，增加了我們對於腫瘤進展的疾病生物學和機制的了解。

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藥物治療進展

肺癌是一種分子異質性疾病，了解其生物學特性對於開發有效的治療方法至關重要。目前的研究已經發現，非小細胞肺癌患者存在多種基因突變。這些基因參與了受體酪氨酸激酶信號傳導、mTOR信號傳導、氧化應激反應、增殖和細胞周期進程等重要的生物學途徑。最常見的突變基因包括EGFR、ALK、ROS等。

肺癌的治療，已經從基於醫生偏好的細胞毒性治療（化療）的經驗性使用轉變為個體化醫療。根據其腫瘤的基因改變和程序性死亡配體-1（PD-1）的狀態，來分別預測使用靶向治療或免疫檢查點阻斷劑治療的有效性。

從1997年第一個EGFR抑製劑進入臨床試驗階段，到2017年Keytruda被批准聯合化療用於晚期非鱗狀非小細胞肺癌的一線治療，艾樂替尼被批准用於ALK突變的非小細胞肺癌的一線治療，已經有多種藥物獲批准上市。

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多種靶向治療藥物獲批上市

靶向治療的出現和發展對於非小細胞肺癌的治療起到了重大的意義。無論是客觀反應率（ORR），還是疾病的無進展時間（PFS）,都表現得要比化療出色，提高了生活質量，延長了生命時間。

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EGFR突變

EGFR基因屬於受體酪氨酸激酶家族。

一代的EGFR抑製劑（TKI）包括吉非替尼和厄洛替尼，與化療相比，對於之前未經治療的EGFR突變的患者而言，有更高的客觀反應率和更長的疾病無進展時間。

二代的EGFR抑製劑包括阿法替尼和達克替尼，與吉非替尼相比，顯示疾病無進展時間提高。

奧西替尼是第三代EGFR抑製劑，對於使用一代EGFR抑製劑治療後進展的EGFR (T790M)突變患者有效，與化療相比，客觀反應率和疾病無進展時間提高。

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ALK突變

ALK基因負責編碼在人體中尚未知曉功能的跨膜受體酪氨酸激酶。在ALK 重排中，最常見的是EML4-ALK。

克唑替尼可以對抗ALK融合陽性的非小細胞肺癌，無論之前是否接受過治療，與化療相比，都可以提高客觀反應率和中位無進展時間。二線的ALK抑製劑，包括色瑞替尼、艾樂替尼及布吉他濱。

ALK抑製劑的耐藥性可能來源於包括突變和擴增在內的ALK改變，或是旁路信號通路的上調。繼發性ALK突變是對第二代抑製劑耐葯的主要機理。二代抑製劑治療的患者中最常見的ALK突變是G1202R。

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ROS1突變

ROS1同樣負責編碼受體酪氨酸激酶。由於ROS1和ALK激酶結構域之間的高度同源性，用於治療ALK陽性腫瘤的藥物，包括克唑替尼、色瑞替尼、勞拉替尼在ROS-1陽性的腫瘤中同樣具有抗癌活性。

克唑替尼對ROS1重排的獲得性耐葯的機理包括二級突變（最常見的是G2032R），野生型EGFR信號激活，KRAS和KIT突變。

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其他突變

其他潛在的靶向基因改變包括HER2基因突變，編碼受體酪氨酸激酶的原癌基因RET重排，以及編碼原肌球蛋白受體激酶（TRK）的神經營養性酪氨酸受體激酶基因的融合。

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免疫治療每年可拯救25萬例生命

免疫治療，是利用自身的免疫系統來治療癌症，這已經不是一件新鮮事。靶向細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）的單克隆抗體及針對PD-1或PD-L1的抗體等免疫檢查點阻斷劑的出現，標誌著肺癌治療的新方向。

目前，已經批准用於非小細胞肺癌的免疫檢查點阻斷劑：

免疫檢查點阻斷劑已經改變了晚期非小細胞肺癌的治療模式。

在那些沒有基因突變的非小細胞肺癌患者中，如果PD-L1的表達大於50%，可以考慮使用Keytruda直接治療；

如果PD-L1表達水平未知，而且病理類型為非鱗癌，也可以考慮使用Keytruda聯合化療直接治療。

免疫檢查點阻斷劑在廣泛的非小細胞患者中表現出顯著的益處。

根據2018年ASCO的報告預測，如果所有的非小細胞肺癌患者按照適應症接受PD-1免疫檢查點阻斷劑的治療，每年可挽救25萬例患者生命。

癌症的免疫治療在短時間內取得的顯著的臨床成功，表明其可能成為許多惡性腫瘤包括非小細胞肺癌的未來以治癒為目的治療方案的基礎。目前針對晚期或轉移的非小細胞肺癌的治療方案可以應用或正在進行的研究層出不窮，不斷延長疾病控制時間 (PFS)，使患者最終獲益。

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精準醫學

第一代靶向藥物治療非小細胞肺癌的平均耐葯時間為10個月左右。隨著不斷更新以及更加有效的靶向藥物的出現以及獲得性抗藥的機制研究，在腫瘤進展時重複的基因組分布這一生物學現象浮出水面。

傳統上重複的基因組圖譜通過重複的活組織檢查完成，但這並不是經常可行的，並且會存在出現併發症的風險。一個新出現的選擇就是使用測序循環腫瘤DNA（ctDNA）進行血漿基因分型。

目前正在開發針對多樣的分子標記物的多分析ctDNA檢測，包括高的腫瘤突變負荷（TMB），以支持肺癌的個體化治療。

應用ctDNA來追蹤早期肺癌的進化動力學，以擴大檢測致癌驅動和跟蹤耐葯突變，這為ctDNA驅動的靶向治療提供未來的方法。

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未來展望

在過去的20年中，肺癌的治療取得了重大的進展，靶向治療和免疫治療為合理設計治療方案提供了新的基礎。雖然治療轉移的非小細胞肺癌一直被認為是姑息治療，但持續的藥物開發為越來越多的患者提供了延長生存期的希望，並首次為轉移性疾病的患者提供了治癒的可能性。

但非小細胞肺癌患者的總治癒率和生存率仍然很低，尤其是已經發生轉移的肺癌。巨大的挑戰仍然存在，包括識別新的驅動基因的改變以擴大受益於靶向治療的人群，更好的理解靶向治療的耐葯機理使其能夠被預防或克服，以及需要更好地預測免疫治療的反應、新葯及合理設計藥物的聯合治療。

未來，醫學仍要進步，我們還需攜手並進。

參考文獻：

The biology and management ofnon-small cell lung cancer

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