AI如何重塑未來新葯研發：獨家專訪Cyclica總裁兼首席執行官

▎葯明康德/報道

編者按：Cyclica是一家利用人工智慧（AI）技術開發新葯的公司。談到AI，其總裁兼首席執行官Naheed Kurji先生並不認為它是藥物發現和開發的萬能解決方案。在他看來，新葯研發領域非常寬廣，有待提高的地方也非常多，沒有一家公司能夠單獨解決這些問題，因此藥物發現和開發也沒有萬能葯。但在這個領域，創建「虛擬藥物發現生態系統」非常重要，AI和基於雲計算的技術可以成為藥物發現的催化劑。

五年以來，Cyclica開發並驗證了一個名為Ligand Express的雲計算平台。該平台使用生物物理學、生物信息學和AI來幫助醫藥公司評估藥物的安全性和有效性，從而指引藥物發現管線。該綜合平台使公司能夠基於蛋白庫識別重要的蛋白靶點，篩選潛在的小分子藥物。然後該平台利用AI來確定這些靶點的生物學相關性，並通過系統生物學將這些信息與特定的生物途徑或疾病聯繫起來。

Kurji先生說，Cyclica的平台自2017年11月全面推出以來，已經被一些全球排名前50的醫藥公司所使用。「AI肯定很重要，」他補充道：「我們充分利用人工智慧，機器學習和深度學習。但與其他公司不同，我們也使用計算來模擬藥物作用的詳細機制。我們相信，全面的藥物發現需要綜合的方法。並且當AI建立在生物物理學和化學信息學方法的基礎上時，AI才是最有力的。」

葯明康德最近對這名AI專家進行了獨家專訪。訪談中，Kurji先生與我們分享了用AI塑造未來新葯開發範式的獨家觀點。

葯明康德：Cyclica如何將人工智慧（AI）應用於藥物開發？您的方法與其他公司有何不同？

Naheed Kurji先生：AI可能是今天的流行詞，但不是一個新詞。這是阿蘭·圖靈在20世紀50年代首次提出的。同樣，計算藥物發現的歷史可以追溯到20世紀70年代。我們今日在這一領域所看到的熱度，是60多年來辛勤耕耘所帶來的價值。

在過去幾年中，由於計算能力和數據可用性的提高，許多公司已經將AI應用於已知實驗性藥物的結合數據，或其他相關信息，來挑戰藥物發現問題。

我們認為，這種方法在未來藥物發現過程中，尤其是提高生產力和研發創新藥物方面都將發揮重要作用，這不容置疑。但是，儘管AI確實有用，但我們堅信這隻能解決藥物發現難題的一小部分。另一個非常重要的部分是藥物與其靶標之間的生物物理方面相互作用性。我們認為，全面的藥物發現方法需要綜合考量，並且AI在增強生物物理學和化學信息學方法時最為強大。所以，我們的核心是，我們是一家利用AI來增強生物物理學研究的生物物理公司。

葯明康德：您如何應用您的技術？有具體示例嗎？

Naheed Kurji先生：在Cyclica，我們有一個名為Ligand Express的雲計算平台，該平台為醫藥公司的科學家服務，以加強他們的科學發現工作。Ligand Express可分為三個步驟。第一步，對於任何給定的小分子藥物——無論處於假設階段、臨床前階段、臨床階段、還是已得到FDA批准，Ligand Express都利用其3D結構，通過計算生物物理學，揭示所有與該小分子相互作用的蛋白質靶點。因為這些靶點是基於生物物理學方法發現的，我們能夠從分子水平揭示藥物如何與靶點相互作用。

▲Ligand Express雲計算平台（圖片來源：Cyclica）

可以這樣理解：該平台通過識別預料中的靶點和非靶點相互作用，以及預料外的相互作用，提供了一個獨特的小分子全景圖。生物物理學方法讓該系統超越了常規的結合/活性位點，得以考慮新的相互作用和變構位點。這是僅僅依靠已知信息進行預測的人工智慧所無法做到的。

我們在第一步中得到了一堆與小分子相互作用的蛋白質。在第二步中，通過對調製效果進行預測，您可以通過AI和機器學習演算法了解這些數據。第三步利用生物信息學和人工智慧揭示系統中的途徑，將數據與疾病聯繫起來，評估藥物與藥物的相互作用以及蛋白質與蛋白質的相互作用，並將研究結果作為藥物-蛋白質相互作用組進行展示。

當您查看完全集成的平台時，實質上我們使用分子模型來發現新的信息，然後利用AI將其與現有信息關聯起來。通過了解小分子藥物如何與所有已知蛋白質相互作用，Ligand Express為闡明作用機制（如表型篩選反卷積）提供了價值，優先考慮了潛在候選藥物，了解副作用，並確定了現有藥物的新用途或所謂的藥物重新定位。

葯明康德：您認為人工智慧的主要優點是什麼？我們會更快地生產藥物嗎？它是否會減少臨床試驗和藥物研發中出現的試錯？

Naheed Kurji先生：我們的觀點是，通過AI增強生物物理學方法，現在有可能第一次理解許多（如果不是絕大多數）計算開發給定藥物的步驟。所以我們可以減少實驗室中發生的試錯。我們可以通過計算機模擬提供新的合理假設，進而提供新的信息以增強實驗室測試。今天這是可能的，而5或10年前這是不可能的。AI不會取代科學家。AI會向他們提供新的信息，以便他們能夠更高效地完成工作。機器學習是一種處理信息的方式，挖掘重要部分，向研究人員提供連貫的圖像，研究人員將運用他們的人為判斷進行最終決定。

人工智慧的主要優勢在於大幅提高創新速度和揭示新見解和趨勢的能力。這一點非常重要。關於疾病生物學的數據和文獻數量非常龐大，沒有科學家能夠全部閱讀和理解。通過人工智慧，可以對這些信息進行篩選，呈現出與科學家相關的內容，並且比任何獨立的科學家更能夠有效地進行訊息推論和預測。在藥物研發中，AI有助於設計更好的臨床試驗，並以更有組織的方式對不同患者隊列進行分層。人工智慧將主要影響個體化藥物和藥物基因組學的應用。最大的主題是人工智慧演算法最終將增加藥物發現和開發，並為患者帶來更好的治療結果。

葯明康德：應用人工智慧，還有哪些局限？

Naheed Kurji先生：AI依靠三件事：高質量的數據、高數量的數據以及與研究問題相關的數據。人工智慧演算法通過已知信息數據進行解析並推理和預測。所以AI非常擅長從大量信息中提取價值。但正如斯坦福大學（Stanford University）的Andrew Ng先生所說，「數據是AI引擎騰飛的燃料。」我喜歡這句話，因為當信息稀少時，AI本身就很難提供價值。在我們的行業里，一些罕見病沒有得到很好的研究，或者某些治療領域長期被忽視。為了預測先前未知的結合位點，需要在分子水平上進行計算建模。機器學習，人工智慧，深度學習——這些演算法是不夠的，因為它們依賴於已知的信息。這是生物物理模型有用的地方，它提供了關於未經過充分研究或缺乏高質量數據的靶點或途徑的新信息。我不相信這些信息會很充分。但這就是AI的神秘性。

人工智慧和生物物理建模毫無疑問是相輔相成的。AI篩選大量信息。生物物理建模通過計算機實驗從頭創建信息。除了數據量外，AI的另一個限制是數據質量。模型質量數據將推動AI的創新速度。你不能只將大量的數據投入到AI演算法中，這是沒有意義的。模型數據質量非常重要，這將使得組織和研究人員能以更有意義和更集中的方式處理數據，且可反覆使用。

最後，我們對於自己未知的領域依舊一無所知，這意味著人類仍然需要進行大量基礎研究以增加當前的理解和知識。關於生物學的許多知識仍然是未知的。我們仍然需要生物物理模型來發現結合位點，並利用AI更加便捷地進行更多的理解。

葯明康德：未來5到10年，您認為AI會如何發展演化？

Naheed Kurji先生：一般來說，大多數人用更多的技術、更多的科學和更多的數據來解決這個問題。這很重要，但我認為只用這種方式是不夠的。我們需要心理學。在一天結束時，我認為自己是一個行為主義者，或者至少是對理解人類行為充滿熱情的人。我在生物信息學領域經營著一個蓬勃發展的新興技術公司，但我對於發展人們行為以更好地利用技術來做出決策的想法感到「快上癮了」。我相信，任何行業都應該採用人工智慧，所以你必須考慮使用AI的人的心理，以及他們將如何利用AI。這非常重要。

在藥物發現過程中，它需要患者策略和長期觀點。我們不能把技術卡在科學家的喉嚨上，特別是那些花費了十多年光陰而獲得化學或生物化學博士學位的實驗室科學家們。我們不會以「你們肯定會使用它，因為這是下一代最好的技術，相信我們」這樣的態度來接近他們。而是通過運用我們的技術，包括來自前期的驗證工作，進行測試和評估，證明我們的技術不會破壞現有工作流程的集成，並展示運用我們的技術他們如何能夠做得更好。

所以我認為，接下來的5到10年，首先是計算機科學家和技術專家學習如何與醫藥研發科學家們互動，他們的集合將比他們每一個人都更強。

回到技術方面，這裡有太多的數據，但從歷史上看，甚至到目前為止，在一定程度上，很多是不可訪問的。在醫藥領域，數據往往被孤立地保存起來，或者被特定的研究小組或特定的科學家收集。他們擁有這些數據，但不分享這些數據。這是一個限制，因為要使AI有效，就需要有更多的人能夠訪問這些數據。

我們看到了這一變化。在過去的24至36個月中，這個行業中發生了巨變。這種轉變打開了數據，並在機構內分享。我們甚至看到一些努力，在整個生態系統中公開分享數據。結構基因組學聯盟（SGC）就是一個很好的例子。這是一個競爭前環境，醫藥公司聚集在一起支持SGC在結構生物學方面的開放概念。這是現在向市場公開的數據。獲得更多數據當然是AI成功的決定性因素；我們將看到更多的信息，無論是基因組數據、蛋白質組學數據、藥物結合數據還是電子病歷記錄。在接下來的5到10年中，我們將會弄清楚這一切。

葯明康德：人工智慧還要多久能夠成為醫藥公司和大型生物技術公司研發的一個組成部分？如果沒有人工智慧，這些公司還能生存下去嗎？

Naheed Kuji先生：這個問題第一部分的答案是『現在』。我認為2018年對醫藥和科技公司來說是不朽的一年。大型醫藥公司都在對人工智慧領域進行投資。相關人工智慧的會議，大型醫藥公司幾乎都會參加。他們也投資於人力資本，為公司內部引進人工智慧的專業力量。3或4年前，市場上還有很多懷疑和不情願。缺乏參與——真正的對話——試點項目很少。但是就現在我們所看到的趨勢可以推斷，人工智慧『今天』已經成為醫藥公司研發的一個組成部分了。

問題的第二部分，沒有人工智慧，醫藥公司可以生存嗎？展望未來20年，我認為最有影響力和最有價值的醫藥公司將是那些早期採用新技術的公司，以及那些不墨守陳規、思考未來的公司。所以，我認為他們能夠生存下去，但是在市場上的排名會有所改變。這並不是說在未來幾年，你會看到一家不採用AI而萎縮倒閉的醫藥公司。但從長遠來看，如果他們不願意嘗試這些創新和努力，並與擁有這些技術的公司合作，把他們各自的知識和專業彙集起來，那麼他們可能會停滯不前，或者就像一位大型醫藥公司的化學副總裁曾經告訴我的那樣，「如果我們不嘗試這樣做，我們將停留在塵土中」。

葯明康德：對於貴司的發展而言，什麼樣的合作夥伴關係是重要的？

Naheed Kurji先生：尋求合作夥伴是Cyclica的DNA。術業有專攻，我們清楚我們的專長，但我們還有很多東西需要學習。與學術團體的合作非常重要，因為大部分基礎研究都是在那裡完成的。與生物技術行業的合作對於了解一些早期創新的發展很重要。合作研發新技術，或與運用我們技術的大型醫藥公司合作優化我們的現有平台，也非常重要。因此，協作是關鍵，如果您關注Ligand Express，這個平台就是我們通過早期合作努力獲得市場反饋的產品，特別是在學術和生物技術領域。展望未來，Cyclica或任何其他技術公司都可能對市場產生重大影響，但前提是我們必須更加開放地進行合作。

作為一個生態系統，生命科學領域的創新，是一個競爭激烈的領域。這個行業不共享想法，傾向於不合作。當然，這個規則也有例外，但總的來說，我相信就是這樣的。這不僅發生在商業上，而且還發生在對科學、對醫學以及對人類健康的貢獻方面。

在我們運營的世界裡，我們的目標是催化一個虛擬藥物發現生態系統，在這個生態系統中，許多領域的專家聚集在一起，共同設計並創造更全面的解決方案。因為市場很大，問題也很多，沒有一家公司能夠單獨解決這些問題。

這些專家可以是來自大膽創新的醫藥公司，也可以是推動創新的前瞻性風險投資公司，或者是就熱點話題傳播思想領袖觀點的全球性諮詢公司，甚至可以是現有技術的提供方，他們致力於在生命科學領域建立自己的影響。在過去的12至18個月中，我們一直在公開討論如何讓這些專家聚集在一起，陳述關於未來的見解。在未來幾個月內，我們將會建立一些合作夥伴關係，藉此將Cyclica到帶上另一個台階。

葯明康德：這項新技術要多久可以給患者帶去益處？

Naheed Kurji先生：患者，無論他們是否知道，實際上都已經受到AI的影響。整個個體化醫療浪潮，基因組分析，預防性藥物以及我們的智能手機都可以獲得關於自己的信息。這一切都是由AI演算法驅動的。從醫療保健角度看，患者已經受到影響。

你在整個藥物再利用和重新定位領域可以看到人工智慧，並利用計算機模擬。AI正在幫助上市藥物擴大適應症。它被用來尋找某些藥物之間的潛在矛盾。如果患者的基因構成對於一起服用藥物x和藥物y是有害的，那麼醫生可以通過點擊按鈕獲得該信息。

葯明康德：運用AI降低藥物設計和研發成本有什麼意義？

Naheed Kurji先生：不可否認，通過將AI應用於特定的研究，在不久的將來會節約成本。我們知道這些數字——15年和25億美元來研發一種新葯。Eroom定律與摩爾定律相反，適用於醫藥行業——顯著的生產力下降，每年花費更多的成本以及更少的藥物進入市場。市場正在尋求節約成本。AI提供了一個重要的機會，將這些12到15年的研發時間縮減到7至10年，因為您可以在藥物發現過程中進行大量的前期試錯。從命中到領先，你可以縮減所有這些過程，幫助科學家在正確的方向上採取更多步驟，並通過技術在錯誤的方向上減少彎路。

從藥物發現和研發的角度看，這種影響會被稀釋一點。這個問題並沒有被大量討論，因為它需要經歷許多不同的實驗室測試和臨床試驗迭代。但是很多東西都被壓縮了，生產力的提高很快就會實現。2018年是重要的一年；進入2019年，對於像Recursion Pharma或Deep Genomics公司這樣的成功案例，我不會感到驚奇。像Exscientia，BenevolentAI等一些人工智慧公司也已經贏得了醫藥行業的重要合作。

我們的平台是一個風險調整工具，幫助醫藥公司方便地找到新靶點。例如，表型篩選是醫藥公司投入很大的一個領域，但揭示表型篩選的作用機制是漫長而繁瑣的。它可能需要幾個月，如果不是幾年的話，並花費數百萬美元。藉助我們的平台，您可以在幾天內以計算方式磨練生物靶點。你會看到實實在在的好處，從幾年到幾天，從數百萬美元到數十萬美元甚至更低。所以這裡有顯著的成本節約。

我們繼續與大型醫藥、生物技術和研究機構進行商務合作，同時我們開發創新的下一代互補技術，以延伸我們在市場上的價值。特別是在2018年初，我們收到了大型醫藥公司的鼓勵而能量倍增。我們將繼續致力於加強科學發現，使我們能夠更有效地為患者提供最好的藥物。總體而言，我們相信AI在有效應用時，特別是通過增加生物物理模擬，可以對未來的藥物發現產生明顯的影響。

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