科研人員請注意：免疫檢查點抑製劑臨床終點推薦選擇6個月PFS

導讀

免疫檢查點抑製劑已成為許多晚期實體癌患者的護理標準。目前臨床使用並在臨床試驗中廣泛測試多種腫瘤類型的藥物包括針對抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4的單克隆抗體（ CTLA-4），抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）和抗程序性細胞死亡配體1（PD-L1）。

一般來說，在第2階段試驗中評估新抗癌藥物的初步療效通常使用客觀緩解率（ORR）作為主要試驗終點。這些藥物主要在單臂試驗中進行檢測，並根據歷史對照數據預測是否達到預期ORR改善，以確定是否開展第3階段隨機對照試驗（RCTs）。採用這種方法，監管機構也更有可能對ORR高的藥物給予初步審批。

然而，對於檢查點抑製劑，ORR作為無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）替代指標的有效性不確定，主要是由於免疫檢查點抑製劑有著不同於化療或靶向治療藥物的獨特作用機制。特別是存在假性進展，即目標病變增加大小，甚至在成像中發展出新的病變，但這種情況不一定是由於治療耐葯，而可能是治療產生了效果。

在第2階段檢查點抑製劑試驗中選擇合適的主要終點對於是否繼續進行3期試驗至關重要。在檢查點抑製劑的試驗中，由RECIST確定的ORR的有效性和PFS作為OS的替代指標仍不清楚。

近日，悉尼大學NHMRC臨床試驗中心的研究人員開展綜述及薈萃研究，考察免疫檢查點抑製劑治療實體瘤的臨床研究中以客觀緩解率（ORR）代替無進展生存期（PFS）以及總生存期（OS）作為臨床終點的可行性。

主要方法

研究人員對2000年1月到2017年1月年間相關臨床研究資料進行了檢索，採用多因素模型考察6個月無進展生存期以及12個月生存率與客觀緩解率之間的關係。

主要結果

87個II期以上臨床研究納入研究，其中以客觀緩解率為臨床終點有52項（60%）。其次是PFS（11項[13%]）、毒性（10項[11%]）、OS（6項[7%]）、疾病控制率（2項[2%]）以及其他分子標誌物終點（6項[7%]）。

共有20項隨機對照試驗和25個治療進行了比較分析，包括10828名患者。6144名（57%）患者被隨機分入檢查點抑製劑治療組，4684名（43%）患者被隨機分入標準治療或安慰劑組。

研究發現免疫檢查點抑製劑治療的累積ORR為24%（95％CI，18％~31％）。

在隨機比較中，ORR與PFS風險比的r值為0.63 (95% CI，0.35~0.89)，與OS風險比的r值為0.57 (95% CI，0.23-0.89)，而PFS與OS的r值為0.42(95% CI，0.04~0.81)。

在檢查點抑製劑組中，ORR與6個月無進展生存、12個月生存以及6個月無進展生存與12個月生存相比的r相關係數分別為0.37 (95% CI，-0.06~0.95)， 0.08 (95% CI，-0.17~ 0.70)以及0.74 (95% CI， 0.57~0.92)。

在驗證中，6個月PFS可以較好的預測12個月OS，但ORR不能對6個月PFS以及12個月OS進行準確預測。

結論

客觀緩解率與OS相關性較差。在涉及免疫檢查點抑製劑的臨床研究中，客觀緩解率不能準確的反映患者生存期，推薦6個月PFS作為評價治療效果的主要終點。

文章編譯自：Defining the Most Appropriate Primary End Point in Phase 2 Trials of Immune Checkpoint Inhibitors for Advanced Solid Cancers A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. February 22.2018.

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