HIV潛伏的神秘原因被發現

原標題：HIV begins to yield secrets of how it hides in cells

原作者： Laura Kurtzman

發表時間：2018-03-02

加利福尼亞大學舊金山分校的科學家揭示了HIV隱藏在受感染細胞中的新機制，這種機制使病毒處於潛伏狀態，可以逃避機體免疫系統的殺滅並阻止抗病毒藥物將其趕出感染細胞。

這項發現於2018年2月28日在《科學轉化醫學》雜誌上發表，可能有助於科學家們設計和測試旨在治癒仍然影響超過100萬美國人的HIV病毒的新療法。

通常情況下，艾滋病病毒感染免疫系統CD4 T細胞，並將其轉變為可產生更多病毒的工廠。 但由於仍不清楚的原因，這些感染細胞中的一小部分會變得休眠並且不會產生病毒。 找到這些「沉默」的HIV感染細胞是極具挑戰性的。

加州大學舊金山分校醫學副教授和舊金山退伍軍人事務醫學中心的醫學博士Steven A. Yukl博士說：「我們甚至無法分離未感染的細胞，更不用說感染細胞了。」 「感染的細胞極少，極少見--1百萬CD4 T細胞中有一個 - 我們不知道如何識別它們。」

感染的細胞在遇到某些自然刺激之前可能會潛伏長達數十年 - 也許是無限期地休眠 - 這些刺激會導致它們開始產生病毒。目前的抗逆轉錄病毒療法（ARTs）不能殺死潛伏感染的細胞，也不能阻止它們重新激活。 ARTs最多可以將病毒控制住，但是一旦患者停止服用藥物，它通常會反彈。

「知道什麼機制使這些潛伏感染的細胞保持沉默將有助於我們開發一種治療方法，以喚醒它們並殺死它們或永久性地使它們沉默，」Yukl說。 「弄清楚潛伏的機理之後，我們才有可能治癒。

UCSF附屬的格萊斯頓研究所的科學家以前開發了一種可以追蹤克隆實驗室CD4細胞內HIV的裝置，使他們能夠仔細檢查HIV感染的整個過程，包括潛伏期。但是，由於實驗室系統不一定能夠顯示人體內真正發生的事情，因此Yukl的研究小組開始檢查18名HIV感染患者的細胞。

此前，研究人員認為潛伏時，源於CD4細胞無法將HIV DNA轉化為病毒RNA。據認為，一些未知的細胞機制阻止了這種DNA到RNA轉化過程的開始，稱為轉錄，這意味著雖然病毒DNA持續存在，但它從未被翻譯成病毒蛋白質，從而不會引發身體免疫反應。

現在，尤克爾和他的同事們發現事實並非如此。使用針對病毒RNA不同區域的測試小組（基於擴增和定量方法，稱為小滴數字PCR），該小組檢測到多個病毒RNA片段，這意味著將病毒DNA轉化為RNA的過程至少在潛伏感染的細胞中就開始。

這些RNA片段幾乎全部是短的或不完全的，然而，這表明轉錄過程在各個階段無法暢行。受感染的細胞不能製造更長，全長或剪接的病毒RNA，並且轉錄過程從未完成。然而，當研究人員激活感染的T細胞時，這些障礙被逆轉了。

「這不是說細胞不製造病毒RNA，而是RNA沒有完成，」Yukl說。他補充說，為了喚醒潛伏細胞，需要進行完整的病毒轉錄過程，目前沒有任何藥物可以有效地完成這一過程。 「現在我們可以開始開發能使他們完成製造病毒RNA的藥物，然後將其製成病毒蛋白質，以便身體識別並殺死感染的細胞。」

研究人員已經嘗試過各種"休眠反轉"藥物，儘管它們尚未用於臨床。在這項新研究中，研究人員發現，這些藥物中的每一種都在製造病毒RNA的過程中以不同的步驟幫助被感染的細胞，因此可能需要藥物的組合來完全激活CD4細胞。

「了解所有這些機制的好處之一就是我們可以尋找新的藥物或組合，並測試它們如何克服這些轉錄塊，」Yukl說。 「這提供了設計和評估新療法的路線圖。」

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