余健秀組首次發現m6A 修飾催化相關複合物的第一個蛋白質修飾

BioArt最近一次推出的關於m6A的文章還是一月以前的那篇題為《激烈交鋒丨Darnell父子與何川關於m6A修飾的「暗戰」》的評論文章，當時還引發了不少同行專家的熱議。

雖說今天又來報道m6A相關研究成果了，但是「口味」與過去的報道稍有不同。

2月28日，上海交通大學醫學院余健秀課題組在Nucleic Acids Research雜誌上在線發表了為「SUMOylation of the m6A-RNA methyltransferase METTL3 modulates its function」論文。該研究首次揭示SUMO化修飾調控m6A 修飾的關鍵酶METTL3 催化功能的一種新分子機制。據目前所知，該研究也是首次發現m6A 修飾催化相關複合物的第一個蛋白質修飾。

最近兩三年來，RNA N6-甲基腺嘌呤 (m6A）修飾成為最熱門、最前沿的研究方向之一。m6A 修飾是真核生物RNA最常見和最豐富的一種修飾。METTL3是m6A甲基化轉移酶複合體中一個最重要的組成蛋白，主要負責催化RNA分子在N6-甲基腺嘌呤上發生m6A修飾。METTL3的缺失或異常表達會影響細胞內RNA的m6A水平，進而影響mRNA的降解和翻譯、microRNA的生成等，從而可能導致人類疾病的發生。目前，大部分研究集中在METTL3在m6A生成中的作用及m6A的異常水平在人類疾病發生髮展中的作用等方面，但在METTL3其本身的調控及這種調控對其甲基化轉移酶功能會產生何種影響等方面，幾乎沒有任何研究組涉及。

余健秀研究組一直以腫瘤蛋白質修飾（PTM）與RNA研究方面見長，此次他們鑒定了METTL3的SUMO化修飾及其功能。他們發現，在細胞中敲低SUMO特異性蛋白酶SENP1可明顯地降低了細胞內RNA的m6A修飾水平，進一步發現METTL3在其第177/211/212/215位賴氨酸殘基上發生SUMO化修飾。這一修飾未影響到該蛋白的穩定性及其在細胞中的定位，也未改變該蛋白和METTL14及WTAP之間的相互作用。通過細胞系及純體外實驗，他們發現METTL3的SUMO化修飾可顯著抑制其m6A甲基化轉移酶的活性、促進特異癌細胞的克隆形成及腫瘤生成。該研究首次闡明了METTL3 的SUMO修飾是其m6A 修飾催化功能上的分子調控機制。

據了解，這一項研究也是首次發現m6A 修飾催化相關複合物的第一個蛋白質修飾。BioArt還獲悉，研究組認為這些關鍵蛋白質肯定還存在其它PTMs，有待被進一步發現，這些PTMs包括泛素化、磷酸化、甲基化、乙醯化等。在論文評審中，得到了論文評審專家的高度肯定，其中一個referee指出，這項研究給m6A 修飾調控帶來了新的元素，回答了METTL3 自我如何調控的科學問題（「This paper brings new element insight METTL3 SUMOylation and m6A modification regulation, answering question of METTL3 self-regulation」）；有趣的是，另外一個referee還特意提到了余健秀實驗室在SUMO研究領域中所取得的重大貢獻（「Just one more comment. I obviously am aware that the lab has made significant contributions to the SUMO field」）。

據悉，上海交通大學醫學院生物化學與細胞分子生物系余健秀研究員和趙嫻博士後為該論文共同通訊作者，碩士研究生杜玉樟和聯合培養博士研究生侯國芳為論文共同第一作者，陳國強院士和程金科教授也參與了該研究。此外，該研究還得到了浙江大學劉建釗研究員在質譜鑒定m6A 修飾的大力幫助。

另外，順便提一個非常重要的相關工作，近日NCB發表了一篇陳建軍、何川以及中山大學有關人員等合作完成的一項題為「Recognition of RNA N6-methyladenosine by IGF2BP proteins enhances mRNA stability and translation」的研究論文，文章報道了鑒定到了新一類m6A識別蛋白家族IGF2BP1/2/3（ insulin-like growth factor 2 mRNA-binding proteins），而過去報道的識別蛋白主要是YTH結構域蛋白，應該說這個工作可能會掀起m6A領域一個小高潮，為研究m6A的功能打開一扇新的窗戶。

值得一題的是，NCB還專門配發了芝加哥大學Pan Tao等撰寫的點評文章。

附余健秀教授簡介：

余健秀, 男，博士，現任上海交通大學醫學院特聘教授、博士生導師。1990獲華南農業大學學士學位，1996年、2000年分別獲中山大學動物學與分子生物學碩士、博士學位。2000-2002年任中山大學副教授。2002~2007年在美國Sanford-Burnham Medical Research Institute /UCSD（美國加州大學）從事博士後研究；2007~2008年任Sanford-Burnham Medical Research Institute /UCSD，研究員（Staff Scientist）；2008～2009年任美國紐約大學NYU Langone Medical Center，研究助理教授。2009年9月至今，任上海交通大學醫學院生物化學與分子細胞學系PI、特聘教授，癌基因及相關基因國家重點實驗室特聘研究員。已在國際著名學術期刊Nature Chemical Biology, Molecular Cell, Nature Communications, EMBO J, Nucleic Acids Research等發表研究論文50多篇，有3篇文章被Faculty 1000 亮點推薦，先後被引用 1900多次及目前H-index指數 24。主持國家自然科學重點、重大研究計劃、面上項目以及國家科技部重大項目子項目等課題十多項，多次擔任國家衛計委「重大新葯創製」科技重大專項驗收專家、國家自然科學基金醫學科學領域學科評審組成員（二審專家）及國家自然科學基金委重大項目評審、驗收專家。主要致力於（1）探討蛋白質修飾在腫瘤發生髮展的作用及其分子機制，首次鑒定了 PTEN的SUMO化修飾，發現其直接介導 PTEN膜結合而抑制腫瘤發生髮展，解析了 PTEN-PI3K-AKT通路的分子機制；（2）蛋白質修飾調控非編碼RNA生成和代謝的作用機制，其系列研究揭示了由蛋白質修飾介導的非編碼 RNA調控網路和作用方式。如首次發現 miRNA/siRNA作用效率受控於TARBP2的SUMO化修飾程度等。

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