胃癌靶向治療的研究現狀與進展

作者：馮睿 張小田 楊升

文章來源：中華胃腸外科雜誌,2016,19,(10)

胃癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，2012年度全球胃癌新發病例僅次於肺癌、乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌。胃癌傳統的治療方法主要有手術、化療和放療，然而進展期胃癌的綜合治療療效仍欠理想。

靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些特定的標誌性分子為靶點，選擇針對的阻斷劑干預與腫瘤發生髮展密切相關的信號轉導通路，從而達到抑制腫瘤增殖生長、侵襲及轉移效果的新興治療方式。其具有特異性殺傷腫瘤細胞、不良反應小的優勢，現已成為胃癌個體化精準治療研究的重點。

本文圍繞目前人類表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族信號通路、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路、磷脂醯肌醇3激酶-蛋白激酶／哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（phosphoinositide-13-kinase-protein kinase B/the mammalian target of rapamycin，PI3K/mTOR）信號通路和NF-κB信號通路等當前靶向藥物研究的熱門信號通路，收集國內外近期相關文獻，對胃癌靶向治療的現狀和進展做簡要綜述。

一、針對HER家族信號通路的靶向藥物

HER家族包含4個成員：HER-1, HER-2，HER-3和HER-4，此4名成員均可通過與配體結合而參與腫瘤細胞增殖、分化、凋亡、侵襲和血管生成。以下分述各成員在胃癌靶向藥物中應用的進展和前景。

1、 HER-1及其抑製劑：

HER-1又稱為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR ），在27%～64％的胃癌中過表達。目前針對EGFR靶向治療策略主要有兩種，一是作用於胞外配體結合區的單克隆抗體，二是胞內酪氨酸激酶抑製劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），均可通過阻斷EGFR酪氨酸激酶活化及下游的細胞內信號轉導，從而達到抑制腫瘤的目的。

目前基於抑制HER-1 （EGFR）的原理的靶向藥物包括：

（1）西妥昔單抗（Cetuximab ）：針對EGFR的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體，2013年《Lancet Oncology》上發表的EXPAND Ⅲ期臨床研究顯示，在卡培他濱和順鉑化療的基礎上加用西妥昔單抗，並未能顯著增加晚期胃腺癌患者的無進展生存期，西妥昔單抗應用於胃癌治療研究值得進一步探索。

（2）尼妥珠單抗（Nimotuzumab）：我國第1個針對EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，2015年報道的兩項Ⅱ期臨床研究分別觀察了尼妥珠單抗聯合替吉奧和順鉑、尼妥珠單抗聯合伊立替康對晚期胃癌患者的療效，結果顯示聯合用藥並未能獲得抗晚期胃癌患者的生存獲益。但亞組分析發現，在EGFR高表達胃癌患者中，採用尼妥珠單抗聯合伊立替康方案者有較為明顯的生存獲益。其在胃癌上應用價值仍需大型開放式隨機對照臨床研究驗證。

（3）馬妥珠單抗（Matuzumab）：針對EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，和EGFR有很高的親和力。共入組72位EGFR陽性的晚期胃食管結合部腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗發現，馬妥珠單抗聯合ECX方案（表柔比星、順鉑、卡培他濱）較單純化療組並未顯示出優勢。其應用還待進一步的探索。

（4）帕尼單抗（Panitumumab）：針對EGFR的人源化IgG2單克隆抗體，一項大規模臨床Ⅲ期試驗（REAL-3）發現，與標準EOC方案（表柔比星、奧沙利鉑、卡培他濱）相比，聯用帕尼單抗不僅未能改善胃癌患者的結局，總生存期反而明顯降低（8.8月比11.3月）。

（5）厄洛替尼（Erlotinib）：為一種EGFR-TKI。但其在相關Ⅱ期臨床試驗中未取得理想的效果。有學者認為這可能是胃癌細胞EGFR上與小分子抑製劑活性相關的基因突變率較低所致，但相關研究結果顯示，突變率低似乎並非影響厄洛替尼療效的主要原因。部分學者發現TKI能抑制所有SN-38觸發的信號通路活化，此信號通路的活化應可能是胃癌對細胞毒性藥物產生耐葯的機制之一。

多項抗HER-1抑製劑的臨床試驗失敗，學者們認為潛在原因可能為未經分子篩選研究對象，且替吉奧、卡培他濱可能與EGFR抗體存在負協同作用所致。因此，HER-1抑製劑應用於胃癌是否應同腸癌一樣需選擇合適人群或聯合其他相關靶向藥物治療值得探討。

此外，TKI聯合貝伐單抗治療肺癌臨床試驗的成功結果，以及TKI和西妥昔單抗聯合抗腫瘤基礎研究顯示的良好療效，使得兩種及以上靶向藥物聯合應用抗胃癌的探索給人新的希望。

2、HER-2及其抑製劑：

HER-2受體參與促進細胞增殖，抑制凋亡的作用。胃癌患者中有約20％存在HER-2過表達現象，胃食管結合部腺癌HER-2陽性率相對更高，HER-2過表達與胃癌的分化程度、淋巴結轉移及組織分型密切相關。目前基於抑制HER-2的原理的靶向藥物包括：

（1）曲妥珠單抗（Trastuzumab）：針對HER-2重組人源化的單克隆抗體。ToGA試驗最終結果的發表證實了與單純化療相比較，聯合曲妥珠單抗後可提高HER-2陽性進展期胃癌患者的客觀緩解率和總生存期。隨後陸續開展的曲妥珠單抗聯合其他化療藥物的臨床試驗均取得了陽性結果。

然而曲妥珠單抗也存在一定局限性，一是全球胃癌患者中HER-2陽性率不足1/4，我國患者比例應可能更低；二是HER-2陽性的胃癌患者中仍有50％對曲妥珠單抗治療反應不佳，其中原因尚不明確；三是隨著患者用藥時間的延長，存在繼發耐葯問題。

（2）帕妥珠單抗（Pertuzumab ）：新型人源化的抗HER-2抗體，學者們正進行相關全球性臨床研究，包括NCT01461057和NCT01774786研究（評估帕妥珠單抗聯合西妥昔單抗及化療對HER-2陽性進展期胃癌患者的療效），以及INNOVATION研究（評價新輔助化療方案聯合曲妥珠單抗，以及聯合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗對晚期胃癌的療效）等，結果有待進一步彙報。

（3）T-DM1 （trastuzumab emtansine ）：新型抗體-藥物偶聯劑，由曲妥珠單抗結合真菌毒素DM1組成，其中DM1是一種微管蛋白抑製劑。因此，T-DM1具有雙重抗腫瘤功能。Barok等研究發現T-DM1在HER-2陽性胃癌模型中表現出良好的療效。 T-DM1治療胃癌的Ⅱ期及Ⅲ期臨床研究正在開展中。

3、 HER-3、HER-4及其抑製劑：

HER-3受體的酪氨酸激酶活性較低，無法自行啟動下游信號通路，通常通過與家族中其它受體（尤其是HER-2受體）結合為異二聚體來發揮作用。有研究認為HER-3參與了EGFR受體抑製劑及HER-2受體抑製劑耐葯的機制。

最新Meta分析結果表明HER-3過表達的胃癌患者具有不良的預後，其可能成為潛在的治療靶點。目前靶向HER-3胞外域的單克隆抗體正在開發之中，具有較為廣闊的治療前景。而針對HER-4受體的研究鮮見，尚未發現開展其針對胃癌治療研究。

二、針對VEGF信號通路的靶向藥物

VEGF家族為血管及淋巴管生成的重要調控因子，其與血管內皮生長因子受體（VEGF receptor，VEGFR）特異性結合，從而促進血管以及淋巴管生成，參與腫瘤的發生和發展過程。因此利用VEGF抗體及其受體拮抗劑阻斷胃癌組織的血供，最終達到治療胃癌的目的，具有潛在良好的應用前景。

1、抗VEGF的藥物：

貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種針對VEGF-A的重組的人源化單克隆抗體。2011年Ohtsu等發表的Ⅲ期臨床試驗AVAGAST研究結果顯示，在XP方案（卡培他濱、順鉑）基礎上聯合貝伐珠單抗一線治療晚期胃癌患者不能改善總生存期，亞組分析中美洲患者似乎可從中獲益，而亞洲患者受益不顯著，其治療胃癌作用仍值得深入研究。

2、抗VEGFR的藥物：

（1）雷莫蘆單抗（Ramucirumab）：針對VEGFR-2的人源化單克隆抗體。2014年Fuchs等報道的REGARD研究顯示，雷莫蘆單抗單葯較安慰劑能顯著延長晚期胃癌患者中位總生存時間（5.2月比3.8月）。

在聯合用藥方面，2014年Wilke等報道的RAINBOW研究顯示，雷莫蘆單抗聯合紫杉醇可顯著改善患者總生存期、無進展生存期及客觀緩解率；但與之相反，雷莫蘆單抗聯合FOLFOX作為一線方案治療晚期胃食管癌的研究卻宣告失敗。"雷莫蘆單抗聯合紫杉醇"方案目前已被NCCN指南推薦為二線治療的首選方案，但需RAINBOW研究同樣顯示出亞洲患者在抗血管生成治療方面獲益不顯著。

（2）阿帕替尼（Apatinib）：中國自主研製的一種可針對VEGFR-2的多靶點TKI。一項評價阿帕替尼在胃癌中的三線或以上治療作用的Ⅲ期臨床結果顯示，阿帕替尼可延長患者的總生存期、無進展生存期及疾病控制率（DCR），不良反應為手足綜合症及高血壓。

（3）索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）及西地尼布（Cediranib）：三者均為多種TKI，主要選擇性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板源性生長因子受體（plate-derived growth factor receptor， PDGFR），通過阻斷這些信號傳導通路，從而發揮抗腫瘤和抑制腫瘤新生血管生成的作用。

2008年ASCO報道了索拉非尼聯合多西他賽、順鉑治療晚期胃癌患者的Ⅱ期臨床研究結果，發現其可顯著改善總生存期、無進展生存期及客觀緩解率，結果令人振奮。與索拉非尼相反，舒尼替尼在胃癌的應用卻遭挫折。有關西地尼布治療胃癌的報道鮮見，目前僅有Ⅰ期臨床試驗結果證實其安全性、耐受性良好，但其能否使得臨床獲益仍有待更多隨機對照試驗的進一步研究。

除以上藥物外，還有重組融合蛋白阿柏西普（Aflibercept），是由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外區與人體免疫球蛋白G1的可結晶片段合成，具有捕獲VEGF的功能，從而抑制VEGF信號通路，阿柏西普治療胃癌的Ⅱ期臨床試驗（NCT01747551）正在開展。從上述相關研究可見，針對VEGF信號通路的靶向藥物聯合化療一線治療胃癌的效果並不理想，還需更多的臨床試驗論證。但對於具有多途徑作用機制的TKI，其在胃癌治療領域依然具有很好的潛力。

三、針對PI3K/mTOR信號通路的靶向藥物

PI3K/mTOR信號通路具有介導抑制細胞凋亡、驅動細胞周期進程、新血管的形成等作用，與多種腫瘤的發生髮展密切相關。針對這一通路的新葯較多，對胃癌具有潛在療效的包括LY294002、BEZ235和依維莫司（Everolimus ）等，但前兩者均處於體外研究階段。依維莫司是雷帕黴素的半合成衍生物，作為mTOR抑製劑而應用於抗腫瘤治療中。

一項Ⅲ期臨床試驗GRANITE-1研究顯示，依維莫司聯合最佳支持治療並無明顯生存獲益。現多項依維莫司與其它藥物聯合治療胃癌的研究正在進行中，然而從整體來說PI3K/mTOR通路在胃癌中的研究進展較少，今後依然將主要集中在尋找合適的分子標誌物以及最佳聯合方案的探索。

四、抑制NF-κB信號通路靶向藥物

核轉錄因子-κB （nuclear factor-kappa B，NF-κB）屬於NF-κB/Rel蛋白家族成員，在腫瘤發生髮展機制中所起的可能作用愈益受到重視。硼替佐米（Bortezomib）可通過抑制NF-κB信號傳導通路的活化，最終達到促進細胞凋亡的作用。關於硼替佐米的兩項Ⅱ期臨床試驗雖顯示患者對其耐受性良好，但均未能證明其對晚期胃癌有效。

因此，根據這兩個重要的Ⅱ期臨床試驗結果，蛋白酶抑製劑類藥物治療胃癌應考慮聯合其他信號通路相關靶向藥物進行探索。

五、其他抗胃癌分子靶向治療藥物

1、c-Met抑製劑：

c-Met信號系統與多種惡性腫瘤相關，其原癌基因編碼肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），HGFR與相應配體結合後可產生酪氨酸激酶活性，激活下游信號傳導通路，促進細胞分裂、增殖與侵襲。

此類藥物應用於胃癌臨床研究的有Onartuzumab、Rilotumumab （AMG 102）、AMG 337、克唑替尼（crizotinib）、Foretinib （GSK1363089）、Tivantinib （ARQ 197），其中關於Onartuzumab的相關Ⅲ期臨床試驗（NCT01662869）正在開展；而Rilotumumab (AMG 102）的Ⅲ期臨床試驗均因觀察到用藥後患者死亡率升高而中止；其餘藥物的相關Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果均顯示其對於晚期胃癌患者療效尚欠佳，有待進一步研究。

2、聚ADP核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase， PAPR）抑製劑：

PAPR具有保持染色體結構完整性、參與DNA的複製和轉錄、維持基因組穩定性等重要作用。 Olaparib是針對PARP的抑製劑，一項關於Olaparib聯合紫杉醇對比紫杉醇單葯作為二線方案治療胃癌的研究發現，聯合治療組可以顯著延長總生存期。相關Ⅲ期臨床研究（NCT01924533）正在進行中。

3、細胞周期抑製劑：

細胞周期蛋白依賴激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是參與調控細胞周期的一個蛋白家族，研究表明有效地抑制CDK的催化活性可以對惡性腫瘤的增殖起到積極的治療作用。Flavopiridol是一種強有力的小分子CDK抑製劑，一項Ⅱ期臨床試驗顯示Flavopiridol單葯在晚期胃癌中沒有明顯的抗腫瘤活性。目前Flavopiridol在胃癌的研究基本上處於停滯狀態，繼續研究有待於改變用藥方案或者和其他藥物聯合。

4、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑製劑：

MMP是鋅離子依賴的內分泌蛋白酶，主要通過降解細胞外基質、調節細胞間黏附以及促進新血管的形成來影響腫瘤的侵襲與轉移。馬立馬司他（Marimastat ）是一種口服基質金屬蛋白酶抑製劑。一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗顯示，馬立馬司他能夠明顯延長胃癌患者的中位生存期，尤其是對已接受過化療的患者效果更加顯著，且安全性與耐性均較好，值得進一步探索。

5、胰島素樣生長因子受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）抑製劑：

IGF-1R是一種酪氨酸激酶跨膜蛋白受體，對細胞的分裂分化和增殖起著重要的作用，過表達IGF-1R可促進腫瘤細胞增殖。Figitumumab是作用於IGF-1R的全人源化IgG2單克隆抗體，其聯用多西他賽治療進展期實體瘤（包括胃癌）的Ⅰ期臨床試驗表明，患者對IGF-1R抑製劑耐受良好，值得作為治療胃癌一個重要方向進行深入研究。

6、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）抑製劑：

FGF與腫瘤惡性生物學行為密切相關，研發FGF受體拮抗劑阻斷腫瘤生長的營養和轉移途徑，已成為抗腫瘤新策略之一。針對FGFR的抑製劑在高表達FGFR的胃癌細胞系以及高表達FGFR胃癌細胞系建立的裸鼠抑制瘤模型中顯示有較理想的抑制作用。在臨床治療研究中的FGF拮抗劑藥物主要針對FGF-1和FGF-2，雖均尚處初期，但已漸顯示其潛在的應用前景。

7、 重組人血管內皮抑制素：

即恩度（ENDOSTAR），是我國自主研發的新型重組人血管內皮抑素。2014年中國醫學科學院腫瘤醫院杜春霞等的臨床研究提示恩度聯合多西他賽、鉑類和氟尿嘧啶類一線治療進展期胃癌療效確切，安全性良好，值得進一步研究。

六、胃癌靶向治療的展望

胃癌靶向治療領域正進行的相關臨床試驗還有組蛋白去乙醯化酶抑製劑、熱休克蛋白抑製劑、環氧化酶-2抑製劑等，上述藥物都是胃癌靶向治療潛在的發展方向。曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗及阿帕替尼的成功應用有力的證明了胃癌靶向治療的重要地位。然而，由於缺乏適當的生物標誌物作為治療人群篩選和藥物療效評估的指標，大部分靶向藥物用於胃癌患者並未取得令人滿意的結果。

臨床實踐逐漸表明，根據患者的病理特徵和分子分型來篩選合適的靶向藥物進行個體化和精準化治療，應是胃癌靶向治療的必然之路。此外，鑒於分子靶向藥物具有特異性殺傷腫瘤細胞、不良反應小的優勢，未來仍迫切需要研髮針對新靶點或具有多靶點的靶向治療藥物，而與當今正熱的免疫治療藥物等聯合抗腫瘤作用依然值得進一步去探索。

胃癌的靶向治療與其他腫瘤一樣，失敗與成功共存，矛盾與希望交錯，我們相信在廣大胃癌領域科技工作者的努力下，在不久的未來，終會迎來胃癌靶向治療更為突破性的進展。

參考文獻【略】

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