安全用藥，科學關愛老年人

我國已經步入老齡化社會，增齡引起的器官老化與功能衰退決定了老年多重疾病的高患病率，因此共病是老年人罹患疾病的重要特徵。據估計，老年共病的比例在55%～98%，相比於單一慢性病患者，老年人群共病患者死亡風險更大、住院時間更長、生活質量及身體功能更差。同時，在現有專科診治模式及依照單病種制定指南的醫療模式下，造成共病有效的臨床實踐資料不足，干預的有效證據不多，使得醫療評估及決策變得更為複雜及困難。

由於共病的存在，患者治療用藥的種類會相應增加，有研究顯示，≥65歲老年患者中服用處方葯種類≥5種的有23%，其中12%的患者≥10種。增加藥物對於單一疾病而言可能是較好的方案，但是對於老年人整體而言，卻未必是好的選擇。由於老年人的藥效動力學、葯代動力學及藥物基因多態性的差異，多重用藥（polypharmacy）很可能存在潛在不適當用藥（potentially inappropriate medication，PIM），進而引起藥物不良反應（adverse drug reaction，ADR），因此老年人的用藥安全越來越受到關注。本文圍繞老年共病相關的病理生理特點、老年人葯代動力學和藥效動力學特點、共病及多重用藥評估，以及藥物基因多態性與個體化用藥四個方面展開論述，以提高對老年共病患者安全用藥的認識，進一步優化老年人的臨床用藥方案。

老年共病與多重用藥

世界衛生組織數據顯示，全球七分之一以上的老年人，不是死於疾病和自然死亡，而是由於不合理用藥。

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共病的用藥風險

多重用藥（polypharmacy）是指患者同時使用5種及以上的藥物治療，多由於共病所致。依照單病種治療指南處理老年共病常會出現過度診斷、過度醫療等問題，存在潛在的藥物治療風險。由於對共病人群缺乏良好設計的臨床隨機試驗研究，對其臨床相關預後如功能和認知衰退、生活質量、不良事件、病死率等的影響程度還知之甚少，從而使得相關的證據資料受限。大多數臨床研究項目仍然把重點放在以疾病為導向的方法上，並不考慮老年患者健康與社會關係的複雜性和重疊性。共病不僅使醫療決策變得複雜和困難，而且共病老年人往往要去多個專科就診。在現有專科甚至亞專科的診治模式下，經常會造成多重用藥、治療不連續、過度醫療等醫源性問題。

藥物對共病的干預必須考慮：治療方案本身的複雜性和可行性；多葯聯用的藥物相互作用；藥物不良反應風險信號、風險預測和預警，從而選擇那些獲益最大、損害最小且能改善生活質量的治療方案。

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老年共病的聯合用藥

藥物聯合治療目的在於增強療效和（或）減少不良反應。而聯合用藥的品種也與用藥風險呈正相關。因此聯合用藥必須考慮如何有效地規避用藥風險。

（1）藥物相互作用：藥物相互作用（drug interaction）分為狹義和廣義的概念，通常所指為狹義的藥物相互作用。

廣義的藥物相互作用指合併用藥發生藥效動力學與葯代動力學改變的所有因素，包括疾病、藥物、食物、飲料等與藥物間的交互作用，也包括藥物與其他因素如檢驗結果發生變化的交互作用，包括藥物與藥物、藥物與食物、藥物與疾病、藥物與遺傳因素、藥物與檢驗等相互作用。

狹義的藥物相互作用指兩種或兩種以上的藥物同時或者一定時間內先後使用時所發生的藥物作用和效應的改變。兩種或以上藥物可以是相同或不同給葯途徑。其結果是治療作用與不良反應增強或減弱。藥物相互作用是藥物在體內的相互作用，有機體因素參與，與藥理特性、藥物代謝酶、藥物結合蛋白、基因多態性等因素相關。

發生相互作用的藥物可以同時或不同時共存於機體內。如果一種藥物對代謝酶或轉運蛋白的抑制不可逆，即使停用此種藥物也需經過一定的時間，機體才能恢復酶的活性。例如，紅霉素是不可逆的CYP3A4抑製藥，停用該葯後CYP3A4的恢復尚需一定時間，如果在恢復期給予此種酶的底物如咪達唑侖（經CYP3A4代謝），儘管紅霉素和咪達唑侖未同時存在於體內，也可以產生藥物相互作用。

藥物相互作用可分為有益的相互作用和不良的相互作用。前者可以增強療效或降低藥物不良反應，後者可導致療效降低或毒性增加，還可能發生一些異常反應，干擾治療甚至加重病情，造成潛在的治療風險。

藥物相互作用產生協同、相加、拮抗作用。作用增加稱為藥效的協同或相加，作用減弱稱為藥效的拮抗，亦稱「配伍禁忌」。

藥物相互作用的嚴重程度具有差異，但目前尚無公認的分級標準和證據標準，對相互作用的臨床意義缺乏一致的判定標準。不同信息系統(歐美等國家)對相互作用的識別也不同，可以按APC分級分為：避免合用（avoid）、謹慎合用（precaution）、可以合用（coadministration）。

（2）藥物配伍：藥物配伍是指兩種或以上藥物在體外混合（同一容器或同管路）而出現的物理相容性變化（如顏色、沉澱、相分離、pH、滲透壓等變化）和（或）化學穩定性變化（藥物濃度變化，產生新化合物等不可見變化）。藥物相互作用不同於藥物配伍，前者是藥物作用和效應發生改變，後者則是指藥物配伍的相容性。

配伍禁忌是兩種或以上藥物體外混合發生不期望的物理、化學反應，或者藥物療效降低或出現新的毒性化合物，從而影響治療安全性、有效性。從理論上講，配伍禁忌是可以避免的。

（3）藥物相互作用與不良反應：藥物相互作用的發生與多種因素相關，如年齡、種族、遺傳背景、聯合用藥品種等。服用藥物越多，不良的藥物相互作用和不良反應發生率越高。老年人群的藥物相互作用發生率明顯高於正常人群。

多數藥物相互作用在臨床上僅有輕微表現，有的僅限於理論推測。所以，儘管理論上藥物相互作用的發生率較高，但真正有臨床意義的相互作用發生率相對較低。尚無研究給出藥物相互作用的準確發生率。但通過對有臨床意義的不良相互作用的評估和預警，能夠有效減少和避免藥物相互作用帶來的用藥風險。

在20世紀70年代以前，由於藥物數量相對較少，對藥物代謝酶的了解有限，有臨床意義的相互作用案例較少。發生在20世紀90年代的非鎮靜抗組胺類藥物與某些藥物合用造成的致死性室性心律失常事件，使人們開始關注藥物相互作用的潛在危害。特非那定、阿司咪唑為第二代非鎮靜抗組胺藥物，當合用CYP3A4抑製藥（大環內酯類和唑類抗真菌葯），可發生尖端扭轉型室性心動過速而致死，先後分別撤市或停產。

米貝地爾也是因上市後出現嚴重的藥物相互作用而撤市的藥物。米貝地爾是T型鈣通道阻滯葯，是強效CYP3A4抑製藥，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，導致許多心血管藥物經此酶代謝受阻而產生毒性作用。例如，與β受體拮抗藥普萘洛爾、美托洛爾合用導致心源性休克；還可抑制他汀類藥物代謝，顯著增加合用的他汀類藥物的肌肉毒性。

西立伐他汀（baycol，「拜斯亭」事件所涉藥物）是德國拜耳公司開發的調脂葯，1997在美國上市。2001年，美國食品藥品監督管理局（FDA）藥物不良反應監測中心發現多起不良事件報告，共計發現有400多例橫紋肌溶解症，其中31人不治身亡，之後撤市。橫紋肌溶解並非因單純使用西立伐他汀所引發，而是為快速降脂，將另一種降脂藥物吉非貝齊與西立伐他汀合用，從而加劇了後者的橫紋肌溶解作用。此後發現，CYP3A4抑製藥都能顯著升高西立伐他汀（CYP3A4底物）的血葯濃度，加劇其肌肉毒性。

（4）共病用藥風險監測：對共病用藥所導致的安全性問題、風險的判斷歸因困難。醫生下處方時必須評估治療的獲益性、可行性、依從性，並與患者意願一致。應根據緊急和重要程度列舉醫療願望，確定適合個體的臨床需求，如改善癥狀、延長壽命、減少用藥數量及改善生活質量；全面審查和評估治療方案，明確當前的醫學問題和干預措施及患者依從性及耐受性；了解循證醫學證據及其局限性，如血壓、血糖、血脂的控制目標應個體化，從而評估治療目標：如降壓目標是否越低越好，老年人血糖控制是否越嚴越好，降脂治療的不良反應（肝損傷和肌病等），骨質疏鬆與跌倒風險等。

對用藥風險的監測，一是通過ADR報告和監測，早期發現不良事件信息、不良反應信號，確定一種不良事件與某一藥物間存在因果關係的信息；二是對風險信號的收集、整理與發掘；三是綜合評價上市藥品的風險與效益，採取適當方法與策略，最大限度降低和防範上市藥品的風險。

另外，在用藥過程中，要警惕處方瀑布的發生。處方瀑布是指藥物不良事件（adverse drug event,ADE）被醫生誤認為是一個新的醫學癥狀而開出另外一種新的藥物進行治療，導致患者由於這一潛在的不必要治療而置於額外ADE的風險中。

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藥物代謝酶基因多態性與老年人個體化用藥

老年患者常具有多種疾病共存、易發生併發症、代謝能力下降、對藥物的反應較大、多種藥物同時服用等特點，因藥物作用的個體化差異而出現問題的概率更大。理想的個體化用藥應綜合考慮基因組學、表觀遺傳學、環境、藥物相互作用和病理生理等多個方面的因素，但隨著人類基因組計劃、精準醫學計劃的執行，基因組學成為焦點。藥物代謝酶基因多態性導致關鍵分子發生變化，使不同個體對於同一種藥物的體內葯代動力學和藥效動力學過程出現差異，藥物的療效和不良反應也就不會完全相同，這就是個體化藥物治療的遺傳學基礎。利用藥物基因組學技術，通過研究患者關鍵基因多態性與具體藥物吸收、分布、代謝、排泄，以及藥物靶向效應之間的相關性，可預知某些藥物在不同患者體內的反應及多種藥物間的作用，進而選擇最優的治療方案和藥物品種、劑量，達到增加療效，減少不良反應的目的；並可對某些治療無效的患者做出解釋，以利於選擇更合適的治療方式。

《老年共病安全用藥》

主編：萬軍，劉麗萍

責編：高玉婷

北京：科學出版社，2017.12

ISBN：978-7-03-054878-8

《老年共病安全用藥》以老年共病為主線，講述多種專科用藥、多葯同服問題，以及老年疾病概況、共病治療用藥原則、常用治療藥物、藥物相互作用及用藥注意事項等內容。有助於讀者了解老年共病、藥物治療和安全用藥策略，也有助於全社會共同關注老年人的合理用藥問題。

（本期責編：小文）

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