常用心血管藥物安全性探討

作者：北醫三院 劉維 楊麗

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在過去的30年中，心臟病和腦血管病始終是我國城鄉居民首位死因。國務院於2015年6月發布了由國家衛計委組織中國疾控中心、國家癌症中心、國家心血管病中心等專業機構歷時一年半完成的《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015）》顯示，慢性疾病已成為影響居民健康的主要問題，2012年全國18歲及以上成人高血壓患病率為25.2%，與2002年相比，患病率呈上升趨勢。2012年全國居民慢性病死亡率為533/10萬，佔總死亡人數的86.6%，其中心腦血管病死亡率占首位，經過標化處理后冠心病死亡率有所上升。在我國，有醫生明確診斷的心腦血管疾病例數已增加至1.14億，其中高血壓患者7300萬，腦血管病患者1300萬。

一、新型抗凝藥物

心腦血管疾病已成為全球致病和致死率最高的疾病之一，血栓形成是心腦血管疾病的主要誘因。抗凝藥物在防治血栓事件中發揮重要作用，但傳統的抗凝藥物以肝素和華法林為主，存在出血、血小板減少的明顯不良反應,且須常規凝血監測。近幾年出現了新型抗凝藥物（NOACs），自2010年以來，FDA已先後批准了4種NOACs，包括國內已上市的X a因子抑製劑利伐沙班（Rivaroxaban）、阿哌沙班（Apixaban），以及直接凝血酶抑製劑達比加群（Dabigatran）。

NOACs有一些優於華法林和低分子肝素的特性，如起效迅速、無需常規凝血監測、相互作用少、出血風險低等。最新美國胸科協會指南（AT10）更新了對於NOACs的推薦等級，將其提到與華法林同等地位。

目前對NOACs的主要關注點仍然在於存在的出血風險，2012年FDA藥物安全通告就提示了達比加群引起消化道出血的風險高於華法林，2014年又再次發布了更新通告。2015年一項納入7萬例患者的薈萃分析顯示，用於房顫抗凝時，NOACs相比於華法林具有更高的消化道出血風險。英國醫學期刊（BMJ）2015年也發表了回顧性隊列分析，對2010年10月~2012年3月期間美國商業保險資料庫中使用達比加群、利伐沙班或華法林的4.6萬名患者進行了比較。結果顯示，雖然校正後的消化道出血比例在三組中未顯示出顯著性差異，但NOACs高於華法林2倍的出血風險趨勢還是不容忽視。

NOACs使用的另一個關注點就是出血時快速逆轉抗凝作用及解救。美國及紐西蘭先後發布了關於NOACs出血的解救指南。我國也在2013年發布了《利伐沙班臨床應用中國專家建議》，建議使用NOACs出現嚴重出血時，應及時停用，酌情給予活性炭或洗胃措施，給予補液及輸血等支持治療，必要時可考慮使用活化的凝血酶原複合物、重組VIIa因子、或凝血因子II、IX或X濃縮物。

而NOACs的相應的拮抗劑也在快速研發中，去年10月，第一個NOAC特異性拮抗劑Idarucizumab獲FDA批准上市，可以迅速逆轉達比加群酯的抗凝效應。2016年1月，在新英格蘭醫學雜誌發表的臨床研究數據顯示，Andexanet alfa可以在數分鐘內逆轉健康受試者體內利伐沙班和阿哌沙班的抗凝活性，未出現嚴重的不良事件。對於應用Xa因子抑製劑治療後出現大出血的患者，該葯的有效性和安全性仍需要進一步研究證實。

二、他汀類藥物

他汀類藥物降脂療效和心血管獲益均已得到充分證實與肯定，因此應用廣泛，但其安全性問題一直存在爭議，從2001年西立伐他汀因嚴重的肌肉毒性撤市，到近年來美國食品藥品監督管理局（FDA）不斷修改關於他汀類藥物說明書增加安全警示，2013年10月中國食品藥品監督管理總局（CFDA）也發布了修訂他汀類藥品說明書的通知，他汀類藥物的安全性問題一直在人們的視線中，他汀類藥物使用的潛在風險成為醫生關注的問題，除了常見肝毒性及肌肉毒性外,腎臟損害與認知功能損害引起了關注。

他汀類藥物與腎臟安全性

有文獻報道提示，他汀類藥物可能引起腎臟急性損害。對2004~2009年間上報FDA的約165萬個他汀相關的不良事件報告進行回顧性分析結果顯示，普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀與瑞舒伐他汀的使用均與急性腎損傷（AKI）相關，由此引發了他汀腎臟安全性的廣泛關注。多個大型臨床研究表明，他汀類藥物可能增加急性腎損傷的發生風險，尤其是大劑量應用的早期，且AKI的發生與他汀的劑量具有相關性，即劑量越大，發生風險越大。這種風險可以在停葯後1~3年恢復正常。目前對於他汀引起AKI的生物學機制尚未明確，主要推測的原因，可能是大劑量他汀引起橫紋肌溶解的風險增加，因而引起AKI風險增加。

他汀類藥物的使用與蛋白尿的發生是否存在關聯性，不同臨床研究數據顯示不同的影響結果。如SATURN和PLANET研究均顯示了阿托伐他汀較瑞舒伐他汀可有效減少尿蛋白，具有更好的腎臟保護作用。而大型安慰劑對照研究JUPITER則未觀察到瑞舒伐他汀相比於安慰劑對於腎功能惡化的影響。一項大型薈萃分析顯示，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對患者腎小球濾過率（GFR）和新發蛋白尿影響並無差異。關於蛋白尿的發生機制，推測可能因為他汀引起的蛋白尿為腎小管源性，引起腎小管重吸收蛋白障礙，多為短暫、一過性的；且他汀類藥物良好的降脂、抗炎、改善血管內皮等功能能夠有效保護心腦血管系統，可能減輕對腎臟的損害。

目前沒有足夠資料顯示他汀類藥物能引起慢性腎臟疾病（CKD），如慢性腎臟病患者使用他汀類藥物的臨床研究表明，他汀類藥物並沒有導致腎功能的下降，反而可能延緩腎臟疾病的進展。他汀類藥物一方面可以降低血脂，另一方面改善內皮功能、減輕炎症反應與氧化應激、抗纖維化，改善腎臟血流動力學，最終降低冠心病的發病率與死亡率、預防卒中，其臨床作用不容忽視。Palmer SC等的系統評價顯示，他汀治療可以使非透析的CKD患者死亡率及主要心血管事件降低20%。因此，慢性腎臟病不是使用他汀的禁忌證，但應根據腎功能不全的嚴重程度調整某些他汀的劑量。

他汀類藥物與認知功能障礙

FDA於2012年2月份發表聲明，要求更改他汀類降膽固醇葯的安全性說明，在標籤中增加風險警示，提示消費者此類藥物可能存在可逆性認知方面的副作用，如記憶喪失、意識模糊等，而亦有研究顯示他汀類藥物可能有助於改善痴呆患者的認知功能。自此圍繞在他汀對於認知功能影響方面進行了一系列研究，其中對於他汀類藥物對於阿爾茲海默（AD）相關的認知功能的改善、以及用於血管性痴呆（VD）相關的認知功能的改善兩方面報道的最多，推測可能受益於他汀改善血管內皮功能等降脂作用之外的益處，具體的生物學機制還有待於進一步明確。

最新一篇觀察性研究的薈萃分析顯示，與安慰劑組相比，使用他汀並未顯示出對認知功能的不良影響。因此仍有待開展更多的循證醫學評價來揭示。

三、抗心絞痛藥物

曲美他嗪作為抗心絞痛藥物，具有對抗腎上腺素、去甲腎上腺素及加壓素的作用，能降低血管阻力，增加冠脈及循環血流量，促進心肌代謝及心肌能量的產生，同時能降低心肌耗氧量，從而改善心肌氧的供需平衡。TRIMPOL-Ⅱ等多個臨床研究數據均支持曲美他嗪在治療心絞痛患者中具有療效。

歐盟對曲美他嗪的安全性進行了評估，認為含曲美他嗪類藥物應禁用於帕金森綜合征、震顫、不安腿綜合征以及其他相關運動障礙的患者，並對說明書進行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森綜合征的警告事項，並在說明書的不良反應中添加了新的、罕見的不良反應，包括血小板減少症、粒細胞缺乏症和肝臟疾病。我國CFDA也在2014年8月《藥品不良反應信息通報》中提示限制曲美他嗪適應症並警惕其引起的運動障礙等安全性風險。通告建議僅將曲美他嗪用於對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩定型心絞痛患者的對症治療，不再用於耳鳴、眩暈的治療。此外嚴禁用於嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率

四、抗心衰藥物

心力衰竭是導致成年人死亡和殘疾的主要因素之一，但可用的藥物有限，且面臨著死亡高風險和生活質量差。

Entresto（LCZ696）是一種雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑製劑（ARNI），具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經內分泌系統（NP系統，鈉尿肽系統），同時抑制有害系統（RAAS系統，腎素-血管緊張素-醛固酮系統），被認為能夠減少衰竭心臟的應變。2014年8月30日歐洲心臟病學會年會公布了III期多國、隨機、雙盲試驗PARADIGM-HF研究數據，表明LCZ696療效和安全性超越臨床標準藥物依那普利，FDA於2015年7月批准了Entresto用於射血分數降低的慢性心力衰竭患者治療。該葯的批准成為過去10年中心臟病學領域取得的最重要的進展之一 。Entresto最常見的不良反應包括低血壓、高鉀血症和腎損害；一些患者也會發生血管性水腫，FDA警告不要將該葯與ACEI類藥物合用，以防血管性水腫風險增加。

五、聯合用藥

隨著人口老齡化和心腦血管等慢性疾病的發病率逐漸增加，長期用藥可能存在由於相互作用帶來的不良反應發生。例如心血管領域最經典的西立伐他汀和非諾貝特的相互作用導致了西立伐他汀的撤市，此外，許多同樣需要長期服用的藥物如降糖葯、抗精神病藥物、免疫抑製劑、抗癆葯等與心血管藥物均存在許多潛在的相互作用。

隨著藥物轉運體的發現和研究的深入，現在已發現藥物相互作用不僅僅限於藥物代謝酶通路，在藥物轉運體水平同樣可能存在顯著的相互作用，提示我們對於藥物相互作用的甄別和防範需要更多的知識和理論，我們也將在後續為大家進行介紹。

非心血管藥物導致的心血管毒性研究進展

北京大學第三醫院心血管內科 徐偉仙 李海燕

心臟安全性是各類新葯進入臨床前必須考量的一個重要指標，一些新葯在上市後由於嚴重的心臟毒性而被退市，因此，新葯研發過程中的心臟安全性評估顯得尤為重要。另一方面，在臨床實踐中，非心血管藥物導致的心血管毒性也日益受到重視，其中，抗腫瘤藥物引起的心臟毒性已成為腫瘤治療最重要的併發症之一，影響著腫瘤患者的生活質量及遠期生存狀況，腫瘤長期存活者心臟原因引起的死亡率增高8.2倍，心衰的風險性增加15倍，心血管疾病發生風險增加10倍。因此，在臨床實踐過程中，早期監測和提前預防藥物引起的心血管方面的不良反應顯得尤為重要。本文將就非心血管藥物導致的心血管毒性的研究進展進行簡單概述。非心血管藥物引起的心血管毒性多種多樣，概括起來，主要有三個方面：1. 心律失常；2. 心肌損傷及心功能降低；3. 血管毒性。因此，新葯研發過程和臨床診療過程中的心血管毒性評估也主要集中在這三個方面，下面逐一討論。

1、心律失常

近年來人們發現一些藥物可導致心律失常，最嚴重的是引發尖端扭轉型室性心動過速(TdP),TdP易演變成心室纖顫並導致猝死。研究發現這些藥物具有使心臟復極過程延長的不良作用,心臟復極延遲將導致發生心律失常的風險明顯增高,該作用在心電圖上表現為QT/QTc間期延長。因此QT間期延長,被認為是預測引發TdP的生物標記物。實際上QT間期延長是美國近15年來藥物撤市的首要原因。常見的引起TdP的藥物主要有抗生素類（如紅霉素、克拉黴素、莫西沙星等）、抗精神病藥物（氯丙嗪、氟哌啶醇等）、胃腸動力葯（如西沙比利）以及其他（如美沙酮、甘草製劑等）。QT間期是指心室除極和復極的全過程, 即QRS波群的起點到T波終點的時程。美國FDA2005年發表了臨床前及臨床評價指南，包括E14(對非抗心律失常藥物延長QT期／矯正的QT間期及導致心律失常風險的臨床評估)和S7B (人用藥品延長心室復極(QT間期)風險的非臨床評估)。我國在2014年也發表了《藥物QT間期延長潛在作用非臨床研究技術指導原則》。所有這些非臨床和臨床研究的評價可使人們能更清楚地對研發藥物的致心律失常的危險作出整體性的判斷。新葯研發過程中的QT研究可分為臨床前研究及健康受試者的全面QT/QTc研究。

臨床前研究

目前進行QT間期臨床前研究的技術方法有很多，主要包括：①心電圖，包括在體動物和離體動物心臟心電圖；②心臟動作電位，包括了離體動物、分離的心室肌細胞或浦氏細胞的動作電位；③形成動作電位離子通道電流，尤其是IKr(hERG)近年來迅速發展的高通量離子通道功能篩選，尤其是自動膜片鉗技術的應用，使得化合物能夠在盡量早期得到體外的安全評價，能用較低的成本快速及早地淘汰有問題的化合物，大大縮短藥物開發周期。

全面QT/QTc研究

ICH E14指出，全面QT/QTc研究是指在藥物的臨床試驗初期，通過對受試者所有心電圖變化作出全面的觀察和描述，測量QT/QTc間期延長情況，明確該藥物是否對心臟復極存在影響，以及影響的程度，判斷其引發惡性心律失常的風險，並為決定藥物是否進入下一步研發提供數據支持。全面QT/QTc研究通常採用隨機、盲法、交叉或平行研究的試驗設計，試驗對象為健康志願者，一般應包括4 組：陰性對照(安慰劑)、陽性對照、治療劑量和超治療劑量。目前最常用的陽性對照藥物是莫西沙星；設立陽性對照組的目的是檢驗試驗的敏感度,提高研究的可信度。與基線QT/QTc間期相比，陽性對照應該能夠使平均QT/QTc延長5ms。陰性對照(安慰劑對照)，主要用於檢測由於受試者自身變異導致的QT間期的晝夜和日均變異。目前在全面QT研究中,主要應用常規十二導聯體表心電圖或動態心電圖holter兩種方式進行心電圖的採集。心電圖QT間期的測量目前傾向於採用人工判讀或自動測量人工校正方法。

2005年ICH E14實施以後，歐美國家新葯上市後因嚴重心律失常而被退市的藥物明顯減少。QT/QTc研究在評價心律失常的風險方面敏感性較好，但是，經濟花費也不菲。目前，血葯濃度-QT間期曲線（C–QT）研究越來越受到重視，在藥物開發的早期階段，可為研發者提供是否存在心臟復極延遲的數據。

2、心肌損傷及心功能降低

除了心律失常的問題，一些藥物還可以引起心肌損傷，使心功能降低，甚至導致心力衰竭。

引起心臟毒性的常見藥物是治療腫瘤的化療藥物，例如蒽環類藥物，包括阿黴素、表柔比星、阿克拉黴素、柔紅霉素等。此外，代謝類藥物5- 氟尿嘧啶、烷化劑順鉑抗和環磷醯胺、抗微管類藥物紫杉醇和長春瑞濱、靶向藥物赫賽汀和貝伐單抗等多種常用化療藥物的心臟毒性也逐漸引起人們的關注。

抗腫瘤藥物引起的心肌損傷可以分為兩大類，一類是不可逆的心肌損傷，其發病機制主要是抗腫瘤藥物導致線粒體生物合成損害及活性氧物質的形成，這類心肌損害是劑量依賴性，易造成難治性心力衰竭，代表藥物就是蒽環類抗腫瘤藥物。蒽環類藥物早期的心臟毒性可在給葯後幾小時或幾天內發生，晚期毒性可在給葯後數周、數月甚至數年後發生。2004 年，美國FDA 修改了多柔比星的安全性標識，特別警告了多柔比星的心肌損害和心臟毒性問題。另一類是可逆的心肌損傷，其發病機制可能是由於阻斷心肌細胞ErbB2受體信號繼而響細胞保護、促進生長及抗凋亡途徑，心臟毒性的發生似乎與劑量無關，代表藥物例如曲妥珠單抗，其典型的心臟毒性表現為勞力性呼吸困難、肺水腫、外周水腫和心臟擴大，其心臟的毒性往往是可逆的，在停止使用曲妥珠單抗和使用抗心衰的藥物後可以恢復。

近年來，腫瘤的發病率呈現了顯著上升趨勢，心臟毒性是最威脅患者生命的毒副作用之一。新葯研發過程中要充分評估藥物的心臟安全性，治療過程中如何對藥物相關的心臟毒性進行早期診斷和治療，並儘可能地降低藥物心臟毒性損傷的風險和程度，以最終改善患者預後已成了重要研究領域。腫瘤治療前應充分評估心臟毒性風險，尤其是要重視以下高風險人群的心臟毒性發生：年齡在15 歲以下和70 歲以上的人群；惡性腫瘤侵犯心包及胸部放療患者；合用其他心臟毒性藥物；伴隨心血管基礎疾病（如高血壓、心肌缺血、心肌病和心臟瓣膜病等）、內分泌代謝疾病（糖尿病、肥胖、電解質代謝混亂）、肺疾病、感染等疾病患者；對藥物高敏性患者。治療過程中和治療後的密切監測和長期隨訪，心肌損傷生物標記物（cTnT，BNP或NT-proBNP）敏感性較強，有助於早期發現藥物性心臟損傷；而使用多門控探測(MUGA)掃描或超聲心動圖則可以對患者的LVEF進行評估，但對早期亞臨床心臟疾病並不敏感。探索心肌損傷的更敏感、更特異的生物標誌物是目前的一個研究熱點。此外，研發化療藥物心臟保護劑也是一個重要的減少藥物所致心臟毒性的方向。右丙亞胺是目前惟一獲批的蒽環類藥物心臟毒性保護劑，被美國國立綜合癌症網路及國內外其他多種指南推薦廣泛應用於蒽環類藥物心臟毒性的預防和治療。

3、血管毒性

一些藥物還可以引起血管毒性，導致血壓異常。世界矚目的膽固醇酯轉移蛋白抑製劑（CEPT）torcetrapid III期試驗ILLUMINATE研究的失敗引起國內外醫學界的廣泛關注。輝瑞公司耗資8億美元、由15000名患者參與的並隨訪了12個月的ILLUMINATE研究結果顯示，與單用阿托伐他汀治療相比，Torcetrapib與阿托伐他汀復方製劑使HDL-C升高了72.1％，LDL-C降低了24.9％，但使收縮壓升高了5.4 mmHg，同時主要心血管事件發生率增加25％，心血管死亡增加40％，非心血管死亡增加100％，最後該研究被迫提前終止。Torcetrapib引起心血管事件風險和死亡風險增加的原因尚不清楚，有學者認為主要是Torcetrapib引起血壓上升的血管毒性，使其致死率高於對照組，導致藥物研發失敗。因此，藥物的血管毒性在新葯研發過程中起著舉足輕重的作用。在臨床治療過程中，也應關注藥物引起血管毒性的副作用，常見的引起高血壓的藥物有非甾體抗炎葯（NSAIDS）、麻黃類生物鹼、抗抑鬱葯（文拉法辛venlafaxine，商品名怡諾思）、抗VEGF的抗腫瘤藥物（伊馬替尼、貝伐單抗）等。除了高血壓，有些藥物還可以引起血管事件，其中羅非昔布（萬絡）就是一個有名的例子，它是一種非甾體類抗炎葯（NSAID），由美國食品藥品監督管理局（FDA）於1999年5月20日批准上市，商品名為Vioxx、Ceoxx和Ceeoxx，用於治療骨關節炎、急性疼痛和痛經，因其明顯增加了心肌梗死和心臟猝死的風險，現已因安全問題撤回。

綜上所述，非心血管藥物可以引起心血管毒性，在新葯研發過程中進行全面的心血管安全性評估尤為重要，包括針對心律失常的臨床前QT研究及臨床試驗早期的全面的QT研究、藥物對心肌及心功能的毒性作用的評估以及藥物的血管毒性的評估。在臨床診療過程中，醫生應有意識的關注藥物的心血管毒性，關注心血管藥物和非心血管藥物之間的交互作用可能會影響心血管系統的反應性，做到儘早識別、診斷及治療，甚至預防，進而改善患者的遠期預後。

北醫三院腫瘤心臟病學團隊在中國醫學論壇報-心藥坊板塊，系統介紹腫瘤藥物研發的心血管毒性評價，iCardioOncology（腫瘤心臟病學網）經過授權後整理統計分享給大家。

北醫三院腫瘤心臟病學團隊

李海燕教授組織成立腫瘤心臟病學MDT團隊由北醫三院的血液科醫生、腫瘤醫生、心內科醫生、超聲科醫生、臨床藥師組成。自2014年起，不定期組織學術沙龍活動等，同時，每兩年舉辦一次的【心臟安全研討會】，從全球法規、早期心臟安全評估、腫瘤藥物心臟安全評價等討論藥物研發全過程的心臟安全方面進行學術研討。以往會議參會人員來自中國葯監局、美國葯監局、加拿大衛生部、日本藥品和醫療機械管理局、國內外學術界和工業界心血管病專家。

李海燕 教授

主任醫師，碩士生導師，北京大學第三醫院心血管內科藥物臨床試驗機構主任

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