用於癌症患者心功能障礙的檢測、預防和管理的多學科方法

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編譯：大連醫科大學附屬第一醫院 伊諾

摘要

在癌症治療期間或之後發生的心臟功能障礙是一個日益嚴重的健康問題，應該在多學科的環境中加以解決。心臟腫瘤學是一個新的學科，它致力於在癌症治療期間和之後對心血管疾病進行篩查、監測和治療。基本的心血管風險評估是必要的。對於高危患者，應該建立一個貫穿整個治療的心血管疾病治療方面的量身定製和詳細的計劃。眾所周知，蒽環素和/或包含曲妥珠單抗的化療方案以及胸部放療都會引起心臟毒性。對亞臨床心臟毒性監測的發展是預防臨床心力衰竭的關鍵。在抗癌治療後發現左室射血分數下降時可能為時已晚；因此專家們正在積極探索心臟損傷的早期標誌。異常的心肌應變和心臟生物學標誌物的升高(如肌鈣蛋白和天然肽)是候選標誌。避免使用對心臟有毒性的治療方案是避免心衰的一個重要方法。癌症的治療方案必須平衡抗腫瘤療效和其潛在的心臟毒性。如果患者出現心臟功能障礙或心衰，應根據已經確定的心衰指南進行治療。曾接受過具有心臟毒性治療的癌症倖存者面臨著嚴重的心衰風險。對高風險倖存者，應考慮心血管風險因素和心臟成像和生物標記物的定期篩查。

引言

心臟腫瘤學是一門新的學科，它致力於在癌症治療期間和之後對心血管病進行篩查、監測和治療。這是一個多學科領域，需要腫瘤學家和心臟病學家一起來為癌症患者和倖存者提供短期和長期的心血管治療。心臟功能障礙和心力衰竭是公認的併發症，會影響癌症患者的生存和生活質量。在本文獻中，我們討論了具有潛在的心臟功能障礙的癌症患者治療之前、期間和之後，在心血管疾病的監測和決策過程中的不同步驟。

基線心血管評估

在癌症治療開始之前，基線的心血管風險評估很重要。對於高危患者，在整個治療過程中，也應該建立一個針對整個過程的量身定製的、詳細的心血管管理計劃。鑒別高危患者的心臟毒性的第一步包括病史和體格檢查，以及對心血管危險因素的篩查。不良的生活方式 (如吸煙、超重、體力活動減少)會增加心臟毒性的風險。患者的併發症(如高血壓、糖尿病、心絞痛、心力衰竭)或既往行冠狀動脈搭橋、中風或血栓栓塞的在癌症治療過程中應當特別注意，因為這些進一步發展會升高心血管毒性風險。血液生化代謝參數應與血壓、心電圖和超聲心動圖一起監測。那些血壓控制不佳、嚴重心律失常、左心室射血分數小於50%的患者發生抗癌治療相關的心血管疾病的風險高。腫瘤學家應該考慮用這套心血管系統概況的評價方法來決定每個患者的治療方法、藥物選擇和治療計劃。最近,美國臨床腫瘤學會公布了一份指南來預防和監控成人癌症倖存者的心臟功能障礙。指南建議接受以下治療的癌症患者應考慮為發生心功能障礙的高危人群：

1.接受包含下列之一的治療

高劑量的蒽環毒素(例如 累積阿黴素劑量大於等於250mg/m2，累積表阿黴素劑量大於等於600mg/m2)。

高劑量放療(大於等於30Gy)且心臟在治療照射野內。

低劑量的蒽環黴素聯合低劑量的放療(心臟在放療照射野內)。

2.單獨使用低劑量的蒽環黴素或曲妥珠單抗，存在下列危險因素:

在治療期間或之後有多個(大於等於2個)心血管危險因素，包括吸煙、高血壓、糖尿病、血脂異常和肥胖。

接受癌症治療的老年患者(大於等於60歲)。

在治療前或治療期間心臟功能受損(如:LVEF 50-55%，心肌梗塞史，中度以上心臟疾病)。

3.序貫應用低劑量的蒽環黴素和曲妥珠單抗的治療方案。

應該注意的是，這個指南的目標人群不是日本癌症患者。因此，應認真考慮對日本患者的指南。

癌症治療期間心血管監測

左心室射血分數下降

LVEF的下降主要被用作心臟毒性的標誌。在許多臨床研究中，心臟毒性被定義為LVEF比基線減少10個百分點，即減少到50%。LVEF是預後最重要的預測因子之一;射血分數顯著減少的患者通常預後較差。

超聲心動圖、核磁共振成像和磁共振成像(MRI)用於測量LVEF。在這些情況下，二維超聲心動圖是最常用的用於在化療期間和化療後監測LVEF的成像技術。這是一種廣泛的、可重複的、非侵入性的方式，可以對心臟功能進行安全和連續的評估。然而，內外觀察者間的差異是一個主要的限制，而三維超聲心動圖已經被證明是監測LVEF的首選技術，並且在癌症患者中是可重複的。核成像在評估LVEF時也能限制觀察者之間的差異，但是它有使患者暴露於輻射的缺點，並且提供的關於心臟結構的信息是有限的。心臟MRI能有效監測癌症患者左心室功能和左心射血分數。除了能重複、準確和敏感地測定左室體積和收縮功能外，心臟MRI也有助於發現心肌水腫、灌注異常和纖維化。然而，由於高成本和缺乏可用性，它並不作為常規使用。

雖然LVEF仍然是最普遍接受的收縮功能參數，但它在檢測亞臨床心肌損傷時表現出較低的診斷靈敏度和較低的預測能力。當在癌症患者中發現LVEF的下降時，會引起不可逆轉的心肌細胞損傷。由於這個原因，探究早期檢測亞臨床心臟毒性的標誌物就尤為重要了。

心肌應變

超聲心動圖檢測心肌應變的分析是採用二維散斑跟蹤成像技術進行超聲心動圖的心肌張力分析，很有希望發現早期心臟毒性。全球縱嚮應變可以是一個有用的早期標記，可以預測LVEF的進一步減少。目前還不清楚臨床相關的應變值變化理想的截止值。在癌症治療期間，GLS早期減少10%-15%似乎是預測心臟毒性的最有用的參數。因此，心肌應變似乎是早期發現心臟毒性的一個有用的參數。然而，目前存在著一些重要的局限性:它的數據分析非常耗時，並且依賴於聲學窗的質量，不同的回聲機器和軟體包可能會產生不同的應變結果，因此很難比較。

血清標誌物

血清標誌物，可檢測心肌細胞的損傷，如肌鈣蛋白I或T，在檢測急性心毒性方面很有用。B型鈉脲肽(BNP)是一種心臟神經激素，它是由心臟心室分泌的，作為對增加的壁張力的反應，可作為生物標記物。然而，在預測化療引起的心肌病的診斷或預後方面證據仍不足。

心臟毒性的治療

其主要目的是預防有癥狀的心力衰竭，並提供最佳的癌症治療。美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協會(AHA)鑒定了4個心力衰竭的階段。A階段判斷高危人群，但沒有結構性的心臟變化；B階段指的是有結構性心臟病、但從未出現過心力衰竭癥狀的患者；C階段表示患者過去或目前的心衰癥狀與潛在的結構性心臟病有關；D階段指定晚期心力衰竭患者。心力衰竭是一種進行性疾病。也就是說，一旦病情發展到更高的階段，就不會觀察到早期的心力衰竭。

預防心衰的基礎

基於上述分類，每個接受心臟毒性腫瘤治療的患者都應被認為是處於一個心力衰竭的A階段。因此，一級預防的重要方法是如果存在替代品，就避免或最小化應用心血管藥物。行放療的患者，應用現代放療計劃以及應用新技術可以減少心臟輻射損傷，降低心衰的風險。治療決策必須平衡抗腫瘤的療效和急性潛在的或長期的心臟毒性。

對於計劃接受高劑量蒽環毒素的患者，在癌症特異性結果的低可能性情況下，聯合應用心臟保護劑右丙亞胺或持續輸注脂質體阿黴素可能是降低心臟毒性風險的選擇。但沒有證據表明這些方法在接受低劑量蒽環毒素的患者中能降低心臟毒性發生的風險。

有關預防性使用血管緊張素轉化酶(ACE)抑製劑、β受體阻滯劑或血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)來預防化療引起的心毒性的研究正在積極地進行。在最近的一項薈萃分析的基礎上，心臟事件(左室功能障礙和/或心衰)在預防使用β受體阻滯劑(相對風險率=0.31 95%可信區間0.16-0.63，P=0.001)或血管緊張素轉化酶抑製劑(RR=0.11 95%)與對照組(17)相比有所降低。總的來說，因為樣本量小、可變的隨訪和終點事件，支持一級預防的證據是很局限的。對心臟毒性風險高的癌症患者來說，預防性使用以上這些藥物可能是一種選擇。

對一級預防來說，心血管風險因素的管理也同樣重要。雖然沒有隨機試驗表明對心血管風險因素的積極管理能改善癌症倖存者的長期心臟預後，但在非癌症人群的研究中，強調了對這些可調整的危險因素的警惕和治療。

無癥狀心臟功能障礙的治療(B階段心衰)

如果發現無癥狀的LVEF減少，符合B階段心衰的定義，患者應按照已確定的指南進行治療。藥物治療應包括血管緊張素(ACE抑製劑/arbs)和β受體阻滯劑，類似於一般的心衰。更具體地說，遭受蒽環毒素所致心血管毒性的患者在發現心臟功能障礙後早期應用ACEI或β受體阻滯劑會有更好的預後。此外，聯合治療可能比單獨治療更有效。從化療結束到心衰治療開始的時間是心臟功能恢復的一個關鍵可變因素。然而，目前還沒有數據來確定這種心衰治療在LVEF完全恢復後能否停止，或是持續一生。

在癌症治療相關的心臟毒性中，B階段的心衰可能涉及隱性的左心功能障礙（伴有異常心肌和/或生物標記的正常LVEF）以及明顯的左心功能障礙（LVEF降低）。在B階段心衰中，幾乎沒有證據能指導隱性心臟毒性的治療。有限的數據表明，在沒有明顯的LVEF下降，但肌鈣蛋白I升高或有異常心肌應變時，早期應用ACEI和β受體阻滯劑是有益的。

目前尚不明確是否可以對有心臟功能障礙的患者繼續行抗癌治療。應以多學科討論的方式確定化療的利弊，以確定隨後的治療計劃。

治療有癥狀的心衰(C和D階段心衰)

傳統上，認為因抗癌治療而導致的癥狀性心衰對普通心衰的治療是有耐藥性的，而且預後不良。2000年發表的一項研究表明，阿黴素心肌症5年生存率低於45%，在4.4年的隨訪中，相對於特發性心肌病或心臟移植而死亡的風險比為2.64。然而，最近的數據顯示，發生心臟毒性的癌症患者和其他住院的心衰患者相比，住院死亡率並沒有不同。大多數患有癌症治療相關心臟毒性的患者在美國接受了最新的和指南一致的治療，包括使用ACEI和β受體阻滯劑，這可能是改善這些癌症患者心衰預後的原因。

如果患者出現癥狀性心力衰竭，應根據已有的指南來進行治療。ACEI/ARBS和β受體阻滯劑是治療癥狀性心力衰竭的關鍵藥物。可根據患者的情況使用利尿劑、醛固酮受體拮抗劑和地高辛。心臟再同步化治療(CRT)，也稱為雙室調節，在伴有LVEF降低的晚期心力衰竭和室內傳導延遲的患者中是一種相對較新的治療方法。心室不同步會損害心室泵功能。CRT通過對心房和心室的同步順序起搏以改善心電的協調，從而提高泵的效率。只有少數幾個單中心的、小型的觀察性研究在驗證CRT對抗癌治療所致心衰患者的療效。在Rickard等人的一項更大的研究中，18名蒽環毒素所致心肌症的患者在接受了CRT設備植入後，與189名其他非缺血性心肌病的患者進行了比較。結果表明，這18名患者在LVEF和癥狀方面有顯著的改善。這些變化與非缺血性心肌病患者相似。因此，CRT可能會對蒽環毒素所致的心衰有效，但是尚不清楚CRT所帶來的這種療效是否能推及到非蒽環化療藥物或是所有癌症治療所致的心衰中。如果患者發生D階段心衰，應評估患者是否可採取以下方法：心臟移植、心室輔助裝置、靜脈注射心臟泵藥物和臨終(姑息或臨終關懷)護理。

癌症倖存者的長期心血管監測和管理

癌症倖存者的長期心血管風險

癌症倖存者中，應用了具有心血管毒性的抗癌治療但沒有心臟功能障礙時，被認為是A階段心衰。隨著癌症患者的總生存率持續上升，更多的癌症生存者要面對越來越大的與治療相關的心血管毒性的風險。在患有兒童癌症、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤的倖存者中，心臟疾病已被發現是與治療相關的非腫瘤死亡的主要原因。在一項以社區為基礎的回顧性隊列研究中，對36236名成人癌症倖存者進行分析，與非癌症患者相比，在被診斷為乳腺、肺癌、多發性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤的患者中發現心臟病的風險增加。此外，與沒有患心血管病的癌症倖存者相比，患有心血管病的癌症倖存者的全因死亡率顯著下降。心血管風險增加的原因可能是以下這些風險因素的共同作用：癌症、心血管病、抗癌治療對心臟的直接影響、存在於癌症患者心臟護理和日益增加的成人癌症倖存者間的護理差距。在癌症治療結束後的很長時間內，採取策略改善倖存者的心血管健康狀況尤為重要。

癌症和心血管疾病的共同風險因素

癌症和心血管疾病也有相似的危險因素，如吸煙、肥胖和糖尿病。這可能表明二者存在著共同的生物機制。慢性系統性低水平的炎症和氧化應激可能涉及到這種機制。這些條件增加了冠脈疾病、心肌病和癌症倖存者的心臟猝死的風險。在一個相對年輕的倖存者群體中，對他們評估了可改變的風險因素，研究人員觀察到，高血壓作為與癌症治療相關風險無關的獨立因素，會增加患嚴重心臟事件的風險。這一發現加強了對成年倖存者進行仔細篩查的必要性，以便及早發現心血管危險因素，適當的干預可以改善癌症倖存者的心臟預後。

化療所致的長期心臟毒性風險

在第1年中，在蒽環類藥物治療後，大多數的心臟毒性都發生了。然而，晚發病(大於10年)也可能會發生。在倖存者中應考慮使用心臟成像和生物標記的定期篩查，特別是在那些高累積劑量的患者中，或者在癌症治療期間表現出可逆的左心功能障礙。不推薦早期就中斷對心衰進行的心臟保護性治療。與蒽環類藥物相關的心臟毒性(心毒性1型)通常被認為是不可逆轉的，而與曲妥珠單抗有關的2型心臟毒性通常是可逆的。對曲妥珠單抗所致的心臟毒性，可考慮在LVEF恢復正常後停止對心衰的治療。

小結

在抗癌治療期間或結束後發生的心功能障礙是一個應該將其進行多學科處理的日益嚴重的健康問題。許多問題仍未得到解答：我們如何能預測心臟毒性的發展，最好的預防策略是什麼，我們應該如何監測那些有心臟功能障礙的人，最好的治療策略是什麼，以及在B階段心衰患者中應該持續多長時間的抗心衰治療。現在迫切需要多學科合作來解決這些問題。

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