癌症治療相關心功能不全所致進展期心力衰竭的治療

作者：大連醫科大學附屬第一醫院 伍遠航

編輯：腫瘤心臟病學網

摘要

癌症患者發生終末期心力衰竭常與接受具有心臟毒性的化療或/和胸部放療相關，需要更為先進的治療辦法，包括左心室輔助裝置（LVADS）和心臟移植。通常來說，因為這些治療方法缺少臨床經驗並伴有癌症複發的風險，故在癌症患者中未能得到充分利用。近期的大型數據顯示了左心室輔助裝置（LVADS）和心臟移植在癌症患者應用的良好結果，但是需要對受用者進行謹慎選擇和特殊考慮。本文概述了與癌症治療相關的心功能全所致進展期心力衰竭治療的各方面內容，並強調了謹慎篩選這些可治療患者的重要性。

引言

在過去的幾十年，伴隨腫瘤治療手段的提高，腫瘤患者顯著延長了生存期，但是也有很多患者最終不是因為腫瘤死亡，而是心血管相關疾病。蒽環類目前仍然是癌症治療的絆腳石，尤其在惡性血液性疾病、肉瘤、乳腺癌中，因為它是被人們熟知的具有心臟毒性的化療葯，可以引起慢性心力衰竭，並且近來新的靶向葯（人表皮生長因子受體2拮抗劑以及其他酪氨酸激酶抑製劑）也被報道與心力衰竭相關，其他的治療手段如放療也是可以直接增加心肌損傷、心臟瓣膜病及血管疾病風險的。因此，兩種由於癌症治療相關的心肌病被總結出來：CCMP和放射治療相關心肌病（RT-CMP），統稱為癌症治療相關心功能不全（CTRCD）。伴心血管疾病的癌症患者生存期更短，並且患者化療後出現心力衰竭也是所有心力衰竭類型中預後最差的一種。近來，腫瘤心臟病學的出現作為一種多學科形式致力於在癌症患者中通過阻止和早期干預減少相關心血管疾病風險的發生。鑒於抗腫瘤治療的複雜性和其相關併發症，關於進展期心力衰竭的治療需要仔細慎重的考慮，本文回顧了流行病學、病理生理學、以及在設備治療先進發展的時代癌症患者可選擇的治療手段有哪些。

腫瘤患者進展期心力衰竭的流行病學

腫瘤患者並發進展期心力衰竭的確切人數並不明確，從大數據註冊（INTERMACS、UNOS）可以推斷，例如在INTERMACS中顯示美國在2006-2011年間在接受心臟植入的3812名患者中有75人（2%）主要診斷是CCMP；UNOS顯示在1987-2011年間診斷CCMP有453人，佔據接受心臟移植51765個患者中的0.8%。RT-CMP在UNOS 2000-2015年間有87人，佔據接受移植45041患者中的0.2%，同樣，1992-2010年間在梅奧診所接受心臟移植的297例患者只有12人（4%）有放療病史，這些數據很可能低估了有CTRCD和晚期心衰的患者數目，因為他們之中只有一小部分人有機會接受心臟器械支持或移植治療。

人群特徵及臨床特徵

大型註冊數據已經總結出這些具有進展期CTRCD的人群特點：這些病人常比較年輕（平均年齡44歲到53歲），絕大多數為女性（62%–72%），非缺血性心肌病（NICM）和缺血性心肌（ICM）在老年人和男性患者中更為普遍。例如，在對機械循環支持(MCS)的INTERMACS註冊表的審查中，CCMP隊列主要是女性（CCMP 72% vs NICM 24% vs ICM13%；p＜0.0001）。CCMP患者普遍比ICM患者中接受MCS的年齡更小（平均年齡53歲與60歲；p＜0.001）和NICM患者年齡相似（53 vs 51歲；P=0.41）,CCMP組體重指數低（CCMP 26.0 vs NICM 28.9;P

心力衰竭病理生理和右心室病變

藥物相關性心力衰竭所致心肌改變是公認的，所以不難猜想到左心室右心室都會同樣受到影響，因為右心室具有相對少的心肌質量，所以心肌收縮力較弱，按道理藥物心肌損傷應先體現在右側心室，並且也有數據證實確實右心室病變早於左側心室。在接受化療的乳腺癌患者中，在接受2個周期的阿黴素化療後就可以觀察到三尖瓣環平面收縮偏移和右心室射血分數減少。1年時，在接受多柔比星和曲妥珠單抗的患者中通過心臟核磁檢查就可以看到右心室損傷改變顯著於左心室。此外，診斷時即伴隨的右心室衰竭與左心室功能恢復減低相關。Ylanen和他的同事發現童年患癌症的倖存者接受蒽環類治療可發生雙心室的功能障礙，並且右心室功能減低比左心室功能減低更常見。在認識到CCMP患者中右心室功能障礙發生率較高後我們需要找到更有效的治療辦法。INTERMACS數據提示了我們可以預測右心室功能障礙的血液學指標：包括升高的右側心房壓、減低的肺動脈收縮壓、升高的中心靜脈壓與肺毛細血管契壓的比值，以及中重度三尖瓣關閉不全等改變在接受MCS的CCMP患者術前更為常見。

同樣的數據分析顯示CCMP患者中接受永久LVAD置入的有20%需要後續接受右心室的輔助器械裝置治療（RVADS）。相比於缺血性或非缺血性心力衰竭這種情況的發生率更高（CCMP 19% vs ICM 6% vs NICM 11%；p=0.006）。CCMP患者接受LVAD治療後常需要進行三尖瓣修復，可能與右心室肥大功能失調伴存潛在三尖瓣反流相關。同樣在UNOS數據中我們發現接受心臟移植的CCMP患者比其他類型NICM高達兩倍概率更有可能接受雙心室的輔助支持治療(5.6% vs 2.3%; P =0 .0021)。因為接受雙側心室支持治療的患者預後往往較差，所以在進行LVAD前全面的分析評估RV功能並且依據其狀態進行治療策劃是非常重要的。

放化療所致心肌病導致進展期心力衰竭的治療策略

遺憾的是，美國心臟病學會和美國心臟協會的許多癌症患者存在進展期C或D級心力衰竭的並沒能有資格或成功接受心衰的相關治療，除此之外，因為很多腫瘤患者都被臨床試驗篩選除外或因數目不足導致我們目前無法明確確切有效的癌症患者伴進展期心衰的治療模式。所以治療的安全和有效性目前主要通過一些單中心試驗和大型數據來獲得，本文主要介紹ICDs/CRT/永久MCS和心臟移植等治療手段。

ICD置入和心臟再同步化治療

ICDs可以顯著減低收縮性心力衰竭部分患者死亡率，並且在指南中無論心衰病因都被推薦應用，並且進展期CTRCD患者比其他原因心衰患者更難接受ICDs治療，在UNOS中伴RTCMP患者中只有40%接受ICDs而其他RCMS比例為46%，INTERMACS數據中比例77%。在近期一個272例患者回顧性分析中患癌症並伴有心力衰竭符合CRT標準的只有58%進行了心臟再同步（CRT）治療。Ajijola等人報道了4例藥物難治性CCMP患者進行CRT治療後QRS延長(129-171ms)，通過NYHA心功能分級，6min步行試驗、明尼蘇達心力衰竭問卷調查，平均左心室射血分數和6個月的心室直徑進行評估都提示了治療獲益。Rickard等人回顧性分析了進行CRT的18例CCMP患者和非缺血性心衰患者特點比對，發現CCMP患者通常為女性，並且QRS較窄，較少發生房顫和高血壓、常有乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤及胸部放療的病史。平均9個月後，CCMP患者較其他非缺血性心力衰竭患者接受CRT後獲益會更明顯，通過超聲心動圖可觀察到顯著的改善：包括左室射血分數（平均19%升至27%），左室舒張末期內徑（平均6減至5.6厘米），二尖瓣返流嚴重程度（從平均4.3到3.1），NYHA心功能分級（從平均2.9減至2.4）。ICD和CRT的應用不足值得我們注意，因為有很大一部分CCMP患者由於突發心臟病死亡未能前期進行有效的預防治療。患者是很有可能並發CCMP的，因為他們通常比較年輕、可能長期處於無癥狀或未確診的心肌病，直到有一天出現急性心力衰竭，這可能可以解釋臨床中為何到後期才發現蒽環所產生的心肌病，較常見的是患者結束治療後1年內出現，但患者通常可以很久沒有癥狀，直至出現預後較差的心衰。相信通過腫瘤心臟病學的廣泛普及和對於癌症患者的嚴密觀察，將少有患者再出現未能治療或診斷的心肌病。因此我們要強調對於接受有心臟毒性治療的患者積極應用超聲心動圖進行早期心室功能恢復的監測和治療。CRT在CCMP患者中的治療仍然存在爭議，因為CCMP在大型臨床試驗中比較少見，正在進行中的MADIT-化療相關心肌病臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier:NCT02164721）前瞻性的評估了接受再同步治療的CCMP患者，將可能表明CRT-d在此人群中的價值。

機械循環支持

第1個報道CCMP患者進行持續心室輔助裝置治療是Musci等人在20年前發表的，直到2014年INTERMACS數據的出現，表明2006-2011約有2%CCMP患者進行LVADs治療。除了前面介紹的個別統計分析，在CCMP患者和其他病因所致心衰患者之間在NYHA心功能分級、正性肌力藥物的使用，通氣支持，或主動脈球囊泵使用方面是沒有差異的，兩組的左室射血分數和左心室舒張末期內徑也相似。有意義的是，更多的CCMP患者最終進行了移植治療(DT組)(CCMP 33% vs NICM 14%; P

雖然生存率相似，但是CCMP患者相對來說更需要接受心臟手術治療（CCMP 48% vs NICM 36.5%; P =0.003 vs ICM 36%; P =0.04，出血風險增加CCMP 52% vs NICM 38% vs ICM 43%; P = 0.0001，並且難以避免需要心肺轉流術治療CCMP 5% vs NICM 2%;P =0 .01 vs ICM 2%; P =0.04)。CCMP組患者大約有一半需要聯合三尖瓣修復術而其他組大概有1/3。約1/5的CCMP患者需要後續或同時的RV支持治療，顯著高於其他類型的心肌病（CCMP 19% vs NICM 11% vs ICM 6%;P =0.006)。

進行雙心室支持治療組的死亡率高於只進行LVAD組(P = 0.0007)，約1/3因LVAD失敗進行RVAD治療的患者大多數在術後早期即可能死亡，儘早接受雙心室輔助裝置治療比晚進行LVADs轉換為為雙心室輔助治療的患者生存期更長。可能將來對於RV功能障礙的CCMP患者早期應用雙心室支持治療是可以改善其預後的。來自國際心臟和肺移植（ISHLT）2002到2008之間的數據證實了在CCMP患者中LVAD作為心臟移植之過渡（BTT）的有效性，ISHLT中的CCMP患者在移植前接受RVAD治療人數是NICM的2倍（5.6% vs 2.3%; P =0.0021）。鑒於CCMP可引起雙心室功能障礙，人工心臟似乎是更有吸引力的選擇。目前人工心臟只被批准用於BTT，相關臨床試驗正在進行當中(ClinicalTrials.gov NCT02232659)。縱隔放療與心臟切除術後圍手術期併發症的發生率和長期生存率下降有關。手術操作難度和出血風險，傷口癒合不良，胸部放療損傷潛在的呼吸系統併發症，以及伴隨的瓣膜疾病，都是置入心室輔助裝置植的重要考量因素。

原位心臟移植（OHT）

雖然近年來藥物治療和和機械支持治療有所進步，但OHT仍然是終末期心衰的決定性治療，並且在CCMP患者中考慮到患者發病年輕、雙心室的自然功能狀態以及肺血管疾病的低發病率，OHT是較為理想的選擇。從2010數據顯示5年內活躍或近期發生的實體器官或血液惡性腫瘤是OHT的絕對禁忌症，但是最近更新的ISHLT建議與腫瘤專家合作，將每個患者腫瘤複發風險進行分層，並進行密切觀察。等待移植時間要在腫瘤縮小緩解後，取決於腫瘤對治療的反應、腫瘤類型以及是否存在其他系統性疾病等。有研究者發現一個232例接受OHT治療的患者中CCMP是引發心力衰竭的主要原因，將他們的預後和同一階段診斷為因NICM心衰進行OHT治療的患者進行對比，在CCMP患者中惡性腫瘤常見是白血病或淋巴瘤，其次是乳腺癌、肉瘤，兩組中約20%患者進行了BBT和LVAD，而CCMP患者更有可能在OHT前需要進行RVAD(5.6%vs 2.3%; P=0.0021),群體之間的短期和長期生存率相似，在CCMP和NICM組之間的1年、3年和5年的生存率分別為86 %和87 %，79 %和81 %，71 %和74 % ( p=0 . 19 )。CCMP組表現出出血時間延長(平均3.1±vs2.6小時；p

小結

癌症治療相關心功能不全（CTRCD）通常是一種雙心室功能障礙性心臟病，常見右心室功能障礙，進展期的CTRCD患者通常可能是女性，較為年輕，並且較少伴有其他一般併發症。長久的MCS治療可能是進展期CCMP患者的一個可行選擇，與其他形式的心肌病的生存率相似，但這類患者可能需要相應的右心室支持治療。心臟移植是終末期CCMP患者的有效治療，其總體療效優於其他類型心肌病，可在適當準確評估和篩選患者後應用，RT-CMP患者接受心臟移植存活率與其他類型心衰患者相比較低。在適宜接受移植治療的患者中癌症複發比較少見，CCMP患者可能會伴有個別併發症的發生風險，但死亡率和移植成功率與其他形式的心肌病基本相似。越來越多的CTRCD患者被推薦接受先進的心臟支持治療，這一數字在癌症存活率不斷升高的情況下很可能會進一步增加。隨著新的抗癌療法的出現，也有可能出現其他不同類型的CTRCD。

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