浙大自閉症研究成果登頂級期刊：或將帶來治療手段革新

自閉症患者常被喚作「星星的孩子」，在漆黑夜空里獨自閃爍，而近日中國基礎醫學領域的一項新發現為這片夜空帶來了光亮。

羅建紅教授團隊 盧紹慶 圖

北京時間3月2日凌晨，神經科學領域頂級期刊《神經元》上線了浙江大學醫學院基礎醫學系羅建紅教授團隊的關於自閉症小鼠模型社交行為的研究。

這項研究結果表明，大腦內側前額葉皮質一種特定式樣的腦電波異常導致自閉症模型小鼠出現社交障礙，在成年期通過操縱該皮質的特定類型神經元可恢復這種腦電波並克服社交障礙。而這一發現可能還適用於其他自閉症模型，並且提示了成年期治療自閉症的可行性，或為人類自閉症治療帶來新的思路。

羅建紅教授 盧紹慶 圖

在羅建紅看來，如果作為核心癥狀的社交缺陷能夠得到改善，可能還會對自閉症兒童智力和語言發育具有積極意義。

不過，這項成果目前仍處於基礎醫學研究領域，臨床運用可能還需要一個比較長的周期。羅建紅教授向澎湃新聞（www.thepaper.cn）表示，「中長期來看，我認為自閉症是可治療的。科學研究的意義在於，只有進一步了解疾病，才能找到治療的路徑。把自閉症從一個不可治的疾病變成一個可以治療的疾病，我相信這是我們和患者家庭共同的夢想。」

至今無有效治療方法

自閉症（也稱孤獨症），是一種兒童先天性的嚴重的神經發育性疾病，主要癥狀為社交障礙、語言障礙和重複刻板行為，不小比例還伴有智力障礙，近年來患者人數呈上升趨勢。

2月26日，浙大基礎醫學系神經科學研究所羅建紅教授介紹，目前自閉症全球發病率約有1%，平均診斷年齡在4歲左右，致病因素中七八成由遺傳導致，而自閉症致殘率高且伴隨終身，可臨床上行為訓練和康復方式效果不確定，至今並無有效的治療方法。

「之前對於自閉症的研究工作中都沒有涉及一個核心癥狀，就是社交行為的缺陷」，羅建紅表示，人類社會的交際往來是人們運用一定的方式傳遞信息、交流思想，以達到某種目的的社會各項活動。而天性愛群居的小鼠也有複雜的社交行為，表現為相互嗅探、追逐、發聲等。團隊通過三廂社交模式開展研究，讓小鼠在陌生環境中相互靠近並嗅探彼此，從而測量單位時間內嗅探的次數和累計時長，進而度量自閉症小鼠的社交障礙。

3月2日，神經科學領域頂級期刊《神經元》上線了羅建紅教授團隊這項關於自閉症小鼠模型社交行為的研究，題為「Gamma Oscillation Dysfunction in mPFC Leads to Social Deficits in Neuroligin 3 R451C Knockin Mice」。該項工作的共同第一作者是博士研究生曹蔚和林燊，共同通訊作者是羅建紅教授和許均瑜副教授。

在這項為期四年半的研究工作中，團隊通過實驗得出了5項新結論：首先，發現小鼠前額葉皮層與社交行為有關；第二，發現NL3自閉症與前額葉皮層中的PV神經元異常有關；第三，發現PV神經元的興奮性下降導致低頻gamma振蕩波異常；第四，發現自閉症前額葉神經元神經編碼功能缺陷；最後，通過光遺傳學技術操縱驗證PV神經元與gamma振蕩及社交缺陷的因果關係，也就是找到了導致自閉症模型小鼠出現社交障礙的特定腦區和特定類型神經元。

一位匿名評審專家表示，這項研究的新穎性基於這樣的論證：存在特定的皮層區域與特定行為相關，並且作者發現該區域中gamma振蕩改變和PV中間神經元異常，從而提供了行為、腦網路改變和自閉症相關的基因突變之間的聯繫。

近日，該科研團隊向澎湃新聞展示了一張以中國剪紙風格呈現的自閉症模型小鼠光遺傳治療前後的狀態對比圖。圖片左邊的兩隻小鼠在社交時由於腦電波異常不能順利交流，所以顯得失落驚慌。但接受了特定頻率的光遺傳刺激治療後，右側的小鼠們開始載歌載舞。

小鼠治療前後卡通圖 課題組 供圖

許均瑜副教授解釋，「左邊背景的音符代表了mPFC中的腦電波振蕩，排列比較紊亂，導致小鼠沒有正常的社交律動，而右邊的音符強調了theta-gamma節律，在這樣的振蕩下，小鼠才有正常的活躍社交。」

用「信息密鑰」打開「社交律動」

在線《人類孟德爾遺傳》資料庫顯示，近30種核心基因的改變可能導致自閉症，並且這些基因的功能多與突觸（註：作為神經元之間通訊的功能性結構，構建了神經元之間相互聯繫的神經網路）的功能有關。

羅建紅解釋：「神經連接素（NL）是一種把突觸前後結構更好『粘』在一起的蛋白質分子，它使神經元之間的信息傳遞的得以正常進行。已知神經連接素基因的突變可能導致自閉症，因此我們的研究就是從NL3基因突變的自閉症小鼠模型開始。」

KI小鼠在第三個階段沒有表現出對新加入的陌生鼠2的偏好性，即社交趨新缺陷。 課題組 供圖

課題組假設小鼠在進行社交時，大腦某個部位的神經元會發出社交活動的指令。通過分子痕迹的回溯及比較正常小鼠與自閉症小鼠的差異，課題組發現在社交時自閉症小鼠前額葉皮層存在異常。（註：特定行為由腦內特定的神經元活動所支配，神經元活動後細胞內會留下特定的標誌物，科學家可以通過追蹤這些標誌物並建立與特定行為的關聯）。

左圖：三廂行為學和分子痕迹檢測的實驗設計圖。右圖：社交趨新組中WT和KI小鼠mPFC各亞腦區的分子痕迹。 課題組 供圖

前額葉組織主要有兩種神經元類型：具有興奮性的主神經元和具有抑制性的中間神經元，神經元相互連接形成功能網路。課題組發現是一種表達小清蛋白（PV）的神經元（註：PV神經元是一類代表性的抑制性神經元，代表了高代謝和高電活動的亞群，分布較廣泛，該神經元是低頻gamma振蕩腦電波的細胞基礎）出現了問題。

「尋找並確定缺陷來自於PV神經元，自閉症小鼠的PV神經元興奮性下降，不易放電，課題組花了較長的一段時間。」羅建紅說，「這就好比在大腦複雜的集成電路系統中，要尋找到具體是哪一種元件出現了問題，而要確定某種神經元的功能異常往往需要多種精緻的電生理實驗，很耗時。」

PV中間神經元（快速發放FS）響應同等去極化電流的動作電位個數減少，即興奮性下降。 課題組 供圖

以往的研究表明，腦電振蕩是局部神經元放電的宏觀形式，與特定腦區執行特定功能進而引發社交行為有著密切關係。正常小鼠在社交過程中，前額葉腦區低頻gamma振蕩腦電波變化明顯，能量變高，主神經元放電時間與之明顯匹配。顯然，這是一種節律腦電引動社交信息編碼的機制，被課題組稱之為「社交律動」。

課題組通過記錄分析自閉症小鼠社交時前額葉皮層腦電，發現低頻gamma振蕩的幅值明顯下降，並與反映清醒時活動的theta振蕩失去時相偶聯關係，主神經元放電時間上與之不能匹配，這些都提示自閉症小鼠前額葉皮層在社交時信息整合和處理的異常。羅建紅解釋：「這就好像指揮社交的司令部自身工作節奏被打亂，發出社交指令也混亂了。」

「低頻gamma振蕩的產生，往往提示局部PV神經元群體性同步化放電。」羅建紅表示，「由此，課題組得出結論，當PV神經元出現異常時，小鼠神經元放電發生紊亂，gamma頻段振蕩受損，進而引起小鼠社交行為異常。」

在尋找到PV神經元是以神經連接素NL3基因突變自閉症小鼠模型的疾病基礎後，課題組通過光遺傳學技術（註：科學家們可以通過控制光照的波長、時間、頻率等條件就可以控制細胞上的光敏感通道蛋白的激活與關閉，從而有效激活或抑制神經元活動，或者精確控制神經元以特定頻率進行活動。該光敏感通道蛋白為工程性表達蛋白，細胞本身並不具有該蛋白基因。），按照低頻gamma/theta振蕩式樣刺激該小鼠在內側前額葉皮層的PV神經元，小鼠的社交行為缺陷就有效得到恢復，好似用「信息密鑰」打開了「社交律動」。

值得一提是，在這一過程中，課題組發現，只有合適頻率組合刺激PV細胞才能有效恢復社交功能，進一步驗證了前額葉皮層和PV神經元調控小鼠的社交行為。

在前額葉皮層PV神經元中注射表達光敏感通道病毒，並埋入光纖，待小鼠恢復後做結合光遺傳的三廂社交實驗。 課題組 供圖

動物研究能否推論到人類？

羅建紅團隊表示，通過前述的發現提示，可以通過精準調控特定神經元的活性來治療自閉症，且由於實驗模型鼠已經成年，該手段對於成年的自閉症動物仍可具有治療效果。

那麼，課題組來自小鼠的自閉症治療發現是否可以推論到人類中呢？

據團隊介紹，這項研究中小鼠的遺傳缺陷的基礎信息來源於人的自閉症患者。與人類一樣，小鼠也有NL3基因，其在神經發育中的功能也相似。「科學家研究疾病動物模型，就好像是想用一面鏡子來折射出人類疾病的發病機制。」羅建紅說，「但因為進化上的差異，用小鼠模型得出的有關腦高級功能的結論是否適用於人類還需要更多的研究加以驗證。」

該團隊表示，如果人類自閉症有相似的機制，那則提供了一個重要的干預靶點，可以通過物理或藥物手段提高人的前額葉PV神經元功能，以重建前額葉低頻振蕩，達到改善自閉症患者的社交能力的目的。

羅建紅告訴澎湃新聞，接下來團隊準備進一步闡明細胞缺陷的分子機制。「這很重要。因為選擇物理治療所受局限非常大。如果能從分子層面找到治病機制，就能找到一種新的藥物靶點，通過藥物去提高細胞功能，最終實現改善一個孩子的社交行為的目的，這是更為理想的治療手段。」

而如果作為核心癥狀的社交缺陷能夠得到改善，在羅建紅看來，可能還會對自閉症兒童智力和語言發育具有積極意義。「神經發育的每個窗口期都是錯過了就不可逆轉。若能通過研究的突破更早地把自閉症患者篩查出來，讓患者能更早地建立社交，我預期，也將有利於孩子語言能力、認知能力的提高，遠離智力障礙。」

不過，這項成果目前仍處於基礎醫學研究領域。羅建紅表示，臨床運用可能還需要一個比較長的周期。「不過中長期來看，我認為自閉症是可治療的。科學研究的意義在於，只有進一步了解疾病，才能找到治療的路徑。把自閉症從一個不可治的疾病變成一個可以治療的疾病，我相信這是我們和患者家庭共同的夢想。」

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