腸道菌群與膽汁酸代謝的相互作用在 代謝性疾病中的作用
膽汁酸的組成受腸道細菌代謝的調節，與宿主生理有內在聯繫。這是通過多種調節過程來實現的，包括膽汁酸的毒性變化以及腸道微生態的組成。因此，人們越來越重視膽汁酸與其致病機制之間的關係及膽汁酸對疾病的治療作用。在本文中，我們關注與細菌群落結構、生態失調和疾病狀態相關的膽汁酸介導的調控。我們概述了當前腸道微生物群落對膽汁酸的調控和生物轉化的文章，並說明膽汁酸與腸道菌群之間複雜的相互作用如何影響疾病的發病和治療。膽汁酸的多少與成分與微生物群落的存在有著內在的聯繫，也許是與群落的組成成分有關。微生物的特定組合可能會導致膽汁酸出現明顯的變化。目前正在研究有關膽汁酸轉化酶的分類分布，接下來討論疾病狀態與膽汁酸間的聯繫。在現有的文獻中，重點研究腸道微生物群落、膽汁酸轉化和疾病狀態之間的關係，同時還出現一些新技術，以便更好地描述人類宿主中的腸道微生物群落與膽汁酸生產和代謝的相互作用。
膽汁酸是一種膽固醇代謝產物，主要作用於脂類代謝，同時對整個機體也有調節功能。初級膽汁酸包括在肝臟中由膽固醇合成的鵝去氧膽酸（chenodeoxycholicacid，CDCA）和膽酸（cholicacid，CA），在這一過程中至少涉及14種酶。膽汁酸的合成主要途徑有兩種，經典的膽汁酸合成途徑只發生在肝細胞，膽固醇7α-羥化酶是其限速酶，而後通過羥化、側鏈氧化、異構化及加氫等多步反應，最終形成具有二十四碳原子的初級膽汁酸。膽汁酸合成的替代途徑可發生在機體各組織內，膽固醇27α-羥化酶是其限速酶，最終形成鵝去氧膽酸。
在人體肝臟中，初級膽汁酸在膽酸-CoA連接酶（bile-acid coA synthase，BACS）和膽汁酸?氨基酸轉移酶（bile acid-amino acidtransferase，BAT）介導下與甘氨酸（主要是人類）或牛磺酸結合，形成結合膽汁酸。結合膽汁酸隨後進入膽囊內積聚。在食物攝取後，膽囊釋放出膽汁酸進入十二指腸，膽汁酸在小腸和結腸內發揮作用，它們會溶解攝入的脂質。在遠端迴腸中，膽汁酸主要通過頂端鈉依賴性膽汁鹽轉運體（ASBT）或迴腸的膽汁酸轉運體（IBAT）轉運而被重吸收。一般通過肝腸循環，使50%~90%的結合膽汁酸被重吸收，而總膽汁酸的重吸收率達到大約95%。
腸道中未被吸收的膽汁酸可以作為微生物代謝的基質，並進行生物轉化為次級膽汁酸。主要次級膽汁酸是通過腸道細菌的作用，進行7α-脫羥基，CA生成脫氧膽酸（deoxycholic acid，DCA），CDCA形成的石膽酸（lithocholic acid，LCA）。烏索脫氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）具有與CDCA相似的結構，在總膽汁酸中也有少量的這種分子。當再循環到肝臟，DCA和LCA與初級膽汁酸一樣，都被結合到甘氨酸或牛磺酸中，結合DCA約佔膽汁酸池的20%。與此相反，LCA作為一種高毒性的膽汁酸，它很少被重新吸收，通常通過糞便排出體外。
1 膽汁酸在控制腸道菌群組成中的作用
膽汁酸可以對腸道菌群產生積極或消極的影響。研究證明膽汁酸對細胞膜的完整性有消極影響。細胞損傷的程度與膽汁酸的疏水性和結構有關，尤其是2個羥基的膽汁酸比其他膽汁酸對細胞膜的完整性更有害。膽汁酸也會損害DNA，促進DNA修復酶的分泌。此外，有證據表明膽汁酸也可能引起氧化應激和pH的改變，並可能螯合像鈣等重要的細胞離子。儘管很少有研究表明革蘭陰性菌具有膽汁酸抗性，但目前認為革蘭陰性菌比革蘭陽性微生物更能抵抗膽汁酸。細菌對膽汁酸的抗性、耐受性和易感性是菌株特異性（strain-specific）的，在不同細菌類別間有很大差異。
膽汁酸也可以由法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXRα）介導間接產生抗菌效應。在小鼠模型中，膽管結紮導致在迴腸和盲腸的需氧和厭氧細菌過度生長，但這種過度生長可以被FXR受體激動劑GW4064所抑制。這項研究進一步證明，FXRα的激活阻止了由於膽管結紮引起細菌通過損傷和炎症引起穿過腸道黏膜屏障。隨後膽汁酸對黏膜防禦影響的研究表明，高濃度的結合膽汁酸有直接抗菌效應。而當結合膽汁酸濃度在遠端迴腸中濃度降低時，則發出信號進行細菌密度調節。
研究證實腸道菌群的演替可能受到小腸和大腸內的膽汁酸分布的影響。初級膽汁酸如牛磺膽酸鹽可以作為腸道細菌提供生長信號，促進休眠和無毒形式孢子萌發，並可能促進由於抗生素或毒素引起的微生物群失調恢復。初級膽汁酸也可以作為防止小腸中致病性革蘭陰性菌的生長的調控機制。大鼠和小鼠研究發現，CA的濃度可以調節腸道菌群結構。具體來說，CA濃度的升高導致壁厚菌門增加，尤其是具有7α-脫羥基作用的菌群，而擬桿菌數量減少。
2 微生物對腸道膽汁酸的影響
小腸中的膽汁酸會通過腸道菌群進行生物轉化。腸道菌群主要由乳酸桿菌、鏈球菌、葡萄球菌和韋榮菌組成。通常在十二指腸和空腸中，細菌濃度為103~104/mL。在迴腸中腸桿菌、腸球菌、擬桿菌屬、梭狀芽胞桿菌、乳酸桿菌、韋榮球菌屬的濃度在106~108/mL。這些細菌通過水解酶或羥基氧化作用將膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸分離。
膽汁酸的轉換包括幾個過程：早期解離釋放出自由膽汁酸、可逆的α和β取向之間的差向異構化、3-7-12-羥基化。膽汁酸的解聚和差相異構化改變了膽汁酸的親水性並且可能影響脂質溶解或羥類固醇脫氫酶的親和力。腸道菌群導致膽汁酸的差向異構化作用和膽汁酸β-羥基組在膽汁酸池中的積累，可以保護肝臟對抗有毒的、疏水的膽汁酸。因此，腸道菌群的組成及其特定膽汁酸轉化的能力對營養吸收和膽汁酸毒性有顯著的影響。
生物信息學和宏基因組學研究的結果顯示，有相當多的微生物能夠進行膽汁酸轉化，包括古生菌的成員，而不僅僅是之前被生物化學鑒定所確認的。
2.1 膽鹽水解酶（BSHs）腸道菌群對膽汁酸修飾作用的第一步是用其膽鹽水解酶解離膽汁酸。這些酶與芽孢桿菌（以及其他物種）的青黴素V醯化酶具有高度的結構相似性，而且在革蘭陰性和陽性的腸道菌群中分布較廣。至少有9種BSHs，它們的大小、pH最適值、底物特異性以及遺傳組織和調控都不同。有研究表明BSHs在人體中起著重要作用，尤其是在如單核李斯特菌和布魯氏流產等病原體的定植以及膽汁酸解毒。其他研究表明BSHs促進了碳、氮和硫的清除。
2.2 羥甾類脫氫酶（hydroxysteroid dehydrogenases，HSDs）HSDs是一種細菌酶，作用於膽汁酸3、7和12位的羥基組，它可以催化差相異化作用和氧化/還原。這改變了膽汁酸的疏水性和毒性，並為細胞內過程提供了潛在的能量來源。羥基組的差向異構化作用需要兩個不同的特異性立體化學活動。這一過程可能由一種同時擁有兩種酶的細菌進行（如C. absonum），或通過一個物種擁有α和另一個β-HSD種間共同合作。
3 膽汁酸相關的疾病狀態
膽汁酸成分改變與多種疾病相關，包括炎性腸疾病、代謝綜合征及結直腸癌症。近年來，腸道菌群在引起或減輕疾病方面的作用也受到了廣泛關注。因此，闡明膽汁酸與腸道菌群的相互作用已成為既能更好地了解這些疾病的病因，又能識別有效的治療策略的研究領域。在本部分，我們總結了目前腸道菌群、膽汁酸代謝以及相關疾病相互關係的研究現狀。
3.1 炎症性腸病（IBD）IBD描述了多種表現為慢性胃腸道炎症的臨床癥狀，如克羅恩病、潰瘍性結腸炎等。IBD的主要表現為胃腸道的慢性炎症。IBD的病因學不清，可能是由包括遺傳學、飲食和腸道菌群在內的的多種因素引起。
與健康個體相比，患有IBD（尤其是迴腸克羅恩病）的患者的糞便和腸道黏膜微生物菌群的變化非常大。此外，在缺乏腸道菌群的無菌動物的動物模型中腸道內的炎症顯著減輕。大多數關於膽汁酸與IBD之間關係的研究都集中在IBD如何影響腸道和血清膽汁酸。IBD的一個常見併發症是迴腸末端的切除。由於末端迴腸是膽汁酸重吸收的場所，因此切除末端迴腸可導致膽汁酸的吸收不良，表現為膽汁酸介導的腹瀉；或者末端迴腸的大面積切除，導致脂肪消化能力缺失。有研究表明IBD患者結腸中膽汁酸的成分發生了變化：結合膽汁酸的增加和糞便中的次級膽汁酸減少。即使在小腸沒有切除的情況下，IBD患者門靜脈和血清中的膽汁酸濃度也有明顯的變化。
膽汁酸與IBD之間的關係可能與FXR介導的炎症反應有關。FXR既調節宿主的膽汁酸代謝，又參與腸道先天免疫和滲透性的調控。最新研究表明，FXR受體激動劑具有保護化學誘導的結腸炎小鼠模型的作用。在IBD中結腸膽汁酸成分的改變，這不僅反映了微生物膽汁酸代謝的潛在變化，而且可能在這些疾病的炎症調節起到關鍵作用。此外，FXR激動劑可能是IBD的一種新的治療選擇。
3.2 代謝綜合征代謝綜合征通常被認為是由包括遺傳、環境和行為等多種因素引起的，越來越多的證據表明腸道菌群也可能導致這種疾病。早期的研究表明，肥胖的老鼠與瘦老鼠相比，厚壁菌門的相對比例增加，同時擬桿菌減少。最初發現在人類中同樣存在此現象。從肥胖的小鼠模型的糞便或盲腸微生物移植到無菌動物，會導致無菌動物體重和脂肪的增加，以及葡萄糖耐量和甘油三酯異常。與瘦人的微生物移植相比，從肥胖人群中移植糞便微生物也會增加無菌小鼠的體重。雖然在瘦人、肥胖的人與小鼠之間存在微生物群的差異，但微生物群對錶型的影響仍適用於人類。
膽汁酸結合的樹脂，如消膽胺，可降低通過腸肝循環回到肝臟的膽汁酸的濃度，從而刺激膽固醇轉化為膽汁酸，所以可以治療血脂異常和其他代謝綜合征。此外，激活FXR還可以改善動物代謝綜合征模型的一些癥狀，包括葡萄糖體內平衡和甘油三酯的控制。最近在人類患者第二階段試驗證明FXR在受體激動劑治療後胰島素敏感性增加。膽汁酸細胞膜受體TGR5的活化也可能影響代謝綜合征。TGR5可以刺激腸內內分泌細胞中胰高血糖素類似蛋白1的生成，從而改善葡萄糖穩態，並能激活褐色脂肪組織和肌肉中的甲狀腺激素，增加能量消耗。
研究表明，利用瘦捐獻者的糞便進行糞便移植可以改善代謝綜合征患者的胰島素敏感性。與此相反，口服萬古黴素導致代謝綜合征患者的糞便菌群發生了巨大的變化，糞便次生膽汁酸顯著減少，周圍胰島素敏感性降低。綜上所述，研究表明腸道中的細菌膽汁酸代謝可以顯著影響宿主體內的代謝綜合征。
3.3 結直腸癌人們認為次級膽汁酸，尤其是DCA的細菌代謝會產生致癌或致癌物質。作用機制尚未明確闡明，但DNA損傷和細胞凋亡誘導是最常見的因素。癌症患者的糞便膽汁酸相對於健康對照組或其他疾病的比例更高。此外，結腸癌患者的糞便中有高濃度的可誘導7α-脫羥基的梭狀芽胞桿菌，暗示這些細菌和疾病狀態之間的聯繫。伯恩斯和他的同事們已經確定了與結腸直腸癌相關的特定細菌種類，而腸道菌群在癌症的發生髮展中起著關鍵作用。
在幾項研究中顯示，與高度疏水的DCA相比，UDCA可以抑制腫瘤的發展，尤其是結腸癌。最近的一項分析發現，UDCA的影響與性別有關。在接受UDCA治療的男性中，出現晚期病變的風險降低，但一些女性的風險明顯更高。目前，研究人員正在研究這些膽汁酸作為信號分子的作用，這些信號分子調控結腸癌進展過程，以更好地理解這些分子與疾病進展之間的關係。然而，膽汁酸對癌症的影響可能不是直接的。例如，Ridlon認為牛膽酸的基因毒性作用可能是由於這種膽汁酸的細菌轉化為H2S和膽酸。
4 結 語
膽汁酸是膽固醇代謝、脂質消化和人體其他調控途徑的重要組成部分。飲食和腸道菌群與膽汁酸池相互作用，通過生物轉化反應，影響膽汁酸的疏水性、毒性和調節作用。由疾病或臨時的抗生素引起膽汁酸池的紊亂，可能導致多種疾病狀態。因此，越來越多的人注意到微生物群落結構，特別是在生物不健康的狀態下，微生物過程對這些分子造成干擾。最近的宏基因組學和生物信息學分析揭示出了新的細菌種類和酶，它們具有膽汁酸轉化的能力，同時也揭示了通過調節腸道菌群可能會預防或治療某些代謝性疾病。這些知識將更好地用於實踐，以減輕這種膽汁酸介導的疾病。然而，腸道微生物群和膽汁酸相互作用的機制仍不明確，有待充分研究。
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