腫瘤免疫療法的誕生

I

1890年夏天，Elizabeth Bessie Dashiell準備乘火車穿越整個大陸前往阿拉斯加。這位新澤西州的金髮少女雖然才剛滿17歲，卻無比熱愛探險。

但在這次旅行中卻發生了一次小意外，她的右手卡在了火車座椅中間，手背上留下了淤青的傷痕。她覺得有些疼痛，但像所有的正值青春發育的活潑少年們一樣，磕磕絆絆在所難免，這點小傷並沒有引起她的注意。

一周之後她的右手又開始疼痛。為了緩解不適感她將手以及手腕用支架固定住。時間一天天的過去，她的疼痛卻越來越嚴重，經常在睡夢中出現難以忍受的刺痛。Bessie的家人非常擔心，在 10月1日那天她的父母帶她前往紐約醫院就診。而接診她的是一位年輕的外科醫生William Coley。

28歲的Coley是耶魯以及哈佛大學的畢業生，不久前剛在這家醫院完成了外科手術技能培訓，而他接診Bessie的時候也正是他獨立行醫的第一年。Coley對她進行了詳細的檢查，他發現Bessie的小拇指的指骨間關節上方有個大約半個橄欖大小的腫物，且伴有壓痛。起初他懷疑這個腫塊是由感染導致的，但Coley卻發現她腋窩附近的淋巴結並沒有腫大。

幾天之後，他切開了Bessie手指上的腫塊準備排膿，卻沒有發現膿液。Coley感到非常困惑，這個腫塊觸感非常堅硬，而且略帶灰色，他實在不知道這個腫塊是什麼。Coley為Bessie縫合了傷口並進行了消毒，把她的手重新用支架固定住。Bessie就這樣在父母的陪同下回家了。

十月末，Bessie再一次來到Coley所在的醫院就診，此時她的疼痛已經變得難以忍受。但Coley依然不知道Bessie的病因。這一次Coley切開了更大的切口，把腫物切除後進行縫合。Bessie的疼痛減輕了許多，然而幾天後鑽心的疼痛再次來襲，而且她的幾個手指已經逐漸開始失去知覺。最終這位經驗並不豐富的醫生才開始懷疑Bessie手指上的腫塊可能是腫瘤。之後的病理檢查也驗證了他的猜想，Bessie患有圓形細胞肉瘤。

1890年11月8日，在導師的指導下Coley切除了Bessie肘部以下的手臂，然而此時Bessie的腫瘤早已擴散，這次手術並沒有起到多大的作用。12月初，她的左胸部出現了杏仁大小的腫塊。到聖誕節的時候，她已經虛弱得無法站立。在就診四個月後的1891年1月23日，Bessie痛苦的離開了人世。

Coley對Bessie的離世感到十分的難過。然而正是在經歷了這一次打擊之後，Coley開始重新思考他的行醫方向，並最終決定成為一名腫瘤科醫生。

左: John Rockefeller and Bessie Dashiell；右: William Coley

II

在一個陰雨天的午後，Coley坐在昏暗的檔案室里翻看著他的導師William Bull留下的病歷。其中有一個病歷吸引了他的注意，該病歷記錄了一個名叫Fred Stein的德國移民就診的過程：

1980年秋天，Stein左臉耳朵前面的地方出現了一個紅色的小腫塊，並逐漸長成雞蛋大小。1881年6月，醫生通過手術切除了這個腫瘤。但僅三個月後，他的臉上又長出來一個鴿子蛋大小的腫瘤，醫生再一次對腫瘤進行切除。而在進行第二次手術的兩年後，Stein的腫瘤再一次複發。這一次腫瘤是長在左耳的下方，直徑有四英寸半那麼長，看起來像一大串葡萄。

1884年6月5日，Bull切除了這個腫物。但由於這一次手術的傷口太大，他只能通過皮膚移植來覆蓋住傷口。醫生試了幾次皮膚移植都沒有成功，不得已只能將傷口裸露。三個月之後，Bull對Stein進行了最後一次腫瘤複發切除手術，此時他的腫瘤已經感染並伴有潰瘍。

由於手術的過程中發現腫瘤與頸動脈相連，所以醫生只能對其進行部分切除。術後Stein的頸部留下了一個5英寸長4英寸寬的傷口。Bull當時覺得他真的是已經無葯可醫了。

但Bull還是再一次嘗試了皮膚移植，遺憾的是這一次依然失敗了。一周之後Stein高燒不退、面部出現紅斑，這是典型的化膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 感染引起的丹毒。

而19世紀的時候抗生素還沒有被發現，醫生對這類感染也束手無策。同時患有肉瘤和丹毒，大概也難再找到更糟糕的狀況了吧。醫生們只能將Stein隔離起來，防止其他病人被化膿性鏈球菌感染。

但是，奇蹟出現了。每一次Stein出現丹毒之後，他的腫瘤就會縮小一點，潰瘍也隨之快速癒合，幾次之後他的腫瘤竟然完全消失了，傷口癒合後只留下了一道『健康的傷疤』。在1885年2月，Stein康復出院了。

Coley看了病歷之後抑制不住心中的狂喜，這應該就是一名醫生對醫學的熱情的最好體現了吧，他彷彿親身經歷了Stein起死回生的過程一般，難以抑制心中的喜悅。

十九世紀的時候還沒有放療和化療，手術幾乎是治療癌症的唯一手段。如果不能進行手術，那麼病人唯一的選擇只能是等待死亡的來臨。但Coley卻看到了希望，他的熱情已被Stein點燃，在他還沒有從Bessie去世的難過中走出來時，他就開始了治癒癌症的探索之路，開始了他一生的追求。

III

Coley在看過Stein的病歷之後，他便開始思考如何複製Stein的康復過程。起初他的做法是向病人體內注射活細菌。

Coley使用該療法治療的第一個病人是Zola，一位患有不可切除頸部肉瘤的義大利移民。Zola的腫瘤已擴散至扁桃體並開始阻塞喉部，當時的他大概只剩下幾個星期的生命了。1891年5月，在徵得Zola同意後Coley向他體內注射了化膿性鏈球菌。由於化膿性鏈球菌的高傳染性，他必須將Zola隔離。但讓Coley失望的是，Zola注射細菌之後的反應卻很微弱，並沒有出現感染樣癥狀。

儘管如此，經過治療的一個月後他扁桃體上的腫瘤還是縮小了。十月的時候Zola的病情惡化，此時Coley去了趟歐洲並帶回來了些致病性更強的化膿性鏈球菌。在注射之後Zola的身體止不住的顫抖，並開始噁心、嘔吐，渾身疼痛，發燒至40度。他的頸部、頭部、面部開始出現紅疹。而第二天，他的腫瘤便開始化膿，縮小。兩周之後，Zola頸部的腫瘤消失了，雖然扁桃體的腫瘤還在，但已經非常小了。

Zola的成功使Coley備受鼓舞，他開始變得更加大膽。1891年至1893年間，他總共治療了12位病人，其中兩人死於化膿性鏈球菌感染。為了提高注射細菌的安全性，他決定使用加熱滅活的細菌。與此同時他開始與病理學家和細菌生物學家合作，尋找其他類型的細菌。最終他確定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鏈球菌(Streptococcus.pyogenes) 和粘質沙雷菌 (Serratia marcescens) 混合物，這就是著名的Coley Toxin (科利毒素)。

之後他隨導師Bull前往新成立的紐約癌症醫院工作。在那裡他獲得了更多的支持和資源。直到1933年退休，Coley一直在使用Coley Toxin治療癌症患者。

在這40多年的時間裡，Coley一共治療了超過一千名病人，其中大約500人接近完全緩解 (near complete regression)。Coley Toxin的名氣越來越大，包括美國，英國，比利時，中國在內的許多國家也開始使用該療法。

Coley當時並不知道毒素是如何起作用的，他只能慢慢摸索。但在治療的過程中Coley總結了對於療效非常關鍵的幾個因素：

1. 產生療效最關鍵的是能夠模擬人體的急性感染狀態，病人高燒是產生療效所必須的。

2. 在治療的前一兩個月病人必須每天注射或者隔天注射毒素。為了避免免疫耐受，注射的劑量必須依據病人的反應逐漸提高。

3. 最好對原發或者轉移腫瘤進行瘤內注射 (腫瘤可及的情況下)。

4. 為了防止複發，必須在腫瘤消失後依然每周注射並連續治療6個月以上。

IV

雖然Coley醫生治癒了為數眾多的癌症患者，但其他醫生卻很難重複Coley醫生的治療效果。偶爾有一些醫生報道了使用Coley Toxin後病人病情緩解，但多數醫生髮現在使用該毒素後病人的腫瘤並沒有縮小。究竟是什麼原因導致了這種差異呢？

產生療效差異的一個重要原因是毒素生產過程中的質量控制問題。由於缺乏對於質量穩定性重要性的認識，而且由於缺乏微生物學領域的技能培訓，Coley只能依賴其他人來生產毒素，而且Coley一直沒有公開發表Coley Toxin的詳細製備方法。在Coley醫生使用該毒素的幾十年內，他至少使用了13種製備方法生產的毒素，其中多數毒素的毒性非常低。

很多醫生以及製藥公司 (比如輝瑞旗下的Parke Davis) 也自行製備過該毒素，但由於製備的毒素毒性太弱，而且並沒有產生預期的療效，很多醫生便得出Coley Toxin無效的結論。由於標準化生產流程的缺乏，使不同醫生或藥廠製造的毒素品質不同，因此療效不一致也情有可原。

除此之外，毒素的使用方法對於其療效也有非常大的影響。正如Coley醫生自己總結的規律那樣，注射的頻率、部位以及毒素的治療周期對療效都有很大影響。比如儘管有些病人在6周之後就出現完全緩解，但此時並不能停止注射毒素。但其他醫生在使用Coley Toxin的過程中並沒有嚴格按照Coley總結的這些規則來進行。而且毒素通常需要隔天注射，持續使用數月甚至數年，很少有醫生願意在單個病人身上花費如此大的精力。

Coley醫生的治療方式和理念毫無疑問是非常超前的，當時的人們對免疫系統的概念和功能缺乏認識，也並不知道免疫反應與腫瘤的關係。20世紀初，癌症的放療手段逐漸興起，新儀器的出現可以使射線穿透力更強，殺滅身體內部的腫瘤細胞。到了50年代化療的出現使很多患者的腫瘤能夠在短時間內快速縮小。相對於Coley Toxin製備的複雜性和使用上的繁瑣，放化療的標準化使用無疑是醫生們更好的選擇。

但對於晚期患者而言，快速縮小腫瘤體積並不能最終轉化為患者的生存優勢。那Coley Toxin對於病人的生存期延長是否有益呢？遺憾的是當時並沒有雙盲的隨機對照臨床試驗，無法比較毒素與其他治療手段產生的患者生存期差異。

1963年，由於反應停事件的影響，FDA對新葯的臨床研究開始實施嚴格的監管。儘管Coley Toxin已經有70年的歷史，但FDA認為Coley Toxin必須進行嚴格的臨床試驗，確定其療效之後才能被批准上市。由於Coley Toxin本就不是主流 (只對肉瘤等一部分類型的腫瘤有效)，也很少有醫生願意花費精力研究它的有效性 (60年代至今有過一些小規模相關臨床研究)，所以Coley Toxin逐漸消失在了醫生的視野中，以至於現在有些腫瘤科醫生都沒有聽說過這個名詞。

雖然Coley Toxin的作用機制研究對於我們理解腫瘤免疫仍具有非常重要的意義，但作為治療手段，Coley Toxin早已被淹沒在現代腫瘤免疫療法的洪流之中。腫瘤免疫療法的發展經過了曲折而漫長的過程，經歷了從Coley Toxin到卡介苗，各種細胞因子，腫瘤疫苗，傳統細胞療法的發展才有了今天的檢查點抑製劑，CAR-T療法以及各種組合療法。今後如果有機會筆者將對腫瘤免疫療法的發展過程，現狀以及未來趨勢做詳細介紹。

無數的醫生，無數的病人，無數的科研工作者為現代免疫學的發展做出了貢獻，正是由於這些人的努力才有了今天的腫瘤免疫療法。但我想我們最先應該感謝的，是這位在黑暗中探索，對醫學抱有極大熱情的腫瘤免疫療法之父，William Coley醫生。

Jerry專欄

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