盧成志：難治性高血壓流行病學

盧成志

天津市第一中心醫院

心血管病中心主任，心臟科主任，中華醫學會天津心血管分會副主任委員...

一、難治性高血壓定義

難治性高血壓，即在改善生活方式的基礎上，應用了合理可耐受的足量3種或3種以上降壓藥物(包括利尿劑)一個月以上血壓仍未達標，或服用4種或4種以上降壓藥物血壓才能有效控制的高血壓。

二、難治性高血壓患病率

伴隨社會經濟的發展和生活方式的西化， 我國的高血壓患病率及相關危險因素均呈上升趨勢。據國內China STATU S研究結果，目前我國高血壓的控制率仍差強人意， 其原因眾多，難治性高血壓亦是其中難題之一。

??目前難治性高血壓的流行病學資料較少，中國HOT－CHINA研究人群中難治性高血壓患者占高血壓患者1.9％，美國心臟協會( AHA)據小樣本研究推測難治性高血壓的患病率在普通門診中約為5％，Maria等回顧性研究發現難治性高血壓患者比例9.5％。ACCOMPLISH試驗結果血壓未達標患者的比例為26％。安貞醫院報道門診和病房患者中難治性高血壓比例達32.46％，除外「白大衣」效應後後比例為19.8％，國內專家結合就診的高血壓患者數量及國外臨床試驗推測難治性高血壓患病率5~30％。

三、難治性高血壓非藥物治療

1、去腎神經支配術

??在經過非侵入性治療血壓仍未能達到標準的難治性高血壓患者，近年來經導管去腎神經支配術（catheter－based renal denervation,RND）成為治療難治性高血壓的新方法。2013年ESC經導管去腎神經術專家共識中指出，交感神經系統在高血壓、心血管疾病、慢性腎病和代謝綜合症中起著關鍵作用，交感傳入和傳出纖維、化學和壓力感受器神經纖維在腎動脈外膜形成網路。腎傳入神經連接腎和下丘腦，在腎臟缺血及局部腺苷濃度高時被激活。腎傳入神經促使中樞交感神經的孤束核和細胞核產生活性。傳出神經支配腎血管、腎小管和腎小球旁含腎素的顆粒細胞，促進水鈉瀦留、刺激腎素的釋放，改變腎血流量，影響血壓的短期和長期調節。腎動脈外膜的合適位置，意味著導管針對性的處理傳入和傳出神經纖維，從而重新設定腎臟的血壓調節。

??SYMPLICITY HTN－ 1和SYMPLICITY HTN－ 2隨機對照試驗已通過可靠的證據及短期效應證實了RND在難治性高血壓治療中的有效性。難治性高血壓患者在行RND之前應在專業的中心由高血壓專家進行充分地評估，在排除了繼發性高血及經過合理的非侵入性治療之後方可考慮。

??歐洲心臟病學學會年會（ESC 2017）上公布了SPYRAL HTN OFF－MED研究的階段性結果，揭示在不接受抗高血壓藥物治療背景下RDN的療效。納入了來自美國、歐洲等多國患者的中心研究，納入初診為高血壓患者， 24 h動態血壓收縮壓>140 mm Hg且150 mm Hg且90 mm Hg；在試驗過程中不服用降壓藥物。

??RDN組納入38例，假手術組納入了42例患者。研究所用的是Symplicity Spyral導管，可以由4個電極從各個象限同時進行消融。經過手術治療後為期3個月的隨訪， RDN組診室血壓及24 h動態血壓顯著下降：24h SBP －5.5 mm Hg（95％CI －9.1 ~ －2.0; P=0.0031 ），24h DBP －4.8 mm Hg（－7.0 ~ －2.6；P

??交感神經系統激活是胰島素抵抗及代謝綜合症的主要因素，與中心型肥胖與糖尿病的進展密切相關，胰島素抵抗與高胰島素血症的存在也會進一步增加交感神經系統活性。研究表明，RND對高血壓患者的糖代謝有益，在術後3個月OGTT實驗顯示空腹血糖、空腹胰島素和2h血糖均有明顯改善，胰島素敏感性改善。睡眠呼吸暫停綜合征患者在接受RND後也出現上述結果。但此類結果在糖尿病患者中的效果是否持續還有待進一步研究。

??神經體液被激活尤其是交感神經系統被激活是慢性心衰患者預後的相關因素，所以β受體阻滯劑拮抗交感系統活性可降低心血管系統的發病率和死亡率。腎臟為這一複雜病例生理機制的中心環節。研究顯示，RND術後的患者，在血壓降低的同時，左心室質量和室間隔厚度明顯減輕，術後舒張功能改善，左室充盈壓下降，左室射血分數增加。

??慢性腎病患者交感神經活性增加，促發高血壓和腎功能惡化。RND可能是腎功能損害、甚至是終末期腎病患者的新的治療方法。但至今仍缺乏大規模的研究，其安全性仍未確定。

??自主神經系統調節心電生理特性，已有研究證實難治性高血壓患者再行RND後心率明顯下降，P－R間期延長。RND抗心律失常的作用值得研究，但由於數量有限，因此目前未廣泛推廣。

??微量蛋白尿作為評價高血壓終末期器官損害的標誌，研究結果顯示RND術後，研究對象中顯性蛋白尿及微量蛋白尿人數較少。

??應注意的是術後血壓很少有立即改變，需要經過數周至數月才會有明顯的血壓下降，其為一個緩慢漸進的交感神經調節過程。此外，RND的目的為對常規藥物治療有抵抗的患者進行血壓的控制，手術不太可能降低大多數患者的藥物負荷和治癒高血壓。RND目前仍存有局限性：如何判斷手術成功較為困難，尚無簡單的方法可以測試去神經術的有效性，而且不是所有的患者術後均有血壓下降；去神經術的作用時間持續多久尚不確定，但在SmplicityHTN－1中長達36個月的隨訪數據中證實有持續性的低血壓效應，可見腎神經顯著的功能性再生是不可能的。因此仍需要更大規模的有針對性的研究以及更長時間的隨訪來確定其有效性和安全性。

??綜上所述，對於已經確診的真性難治性高血壓患者，在不能耐受多種降壓藥聯合治療或治療效果差時，在知情同意下可考慮行RND。

2、頸動脈竇壓力感受器刺激術

??頸動脈竇壓力感受器位於頸動脈竇和主動脈弓，其在血壓的長期調控過程中起著重要的作用，壓力感受器的適宜刺激是管壁的機械牽張，動脈血壓升高，動脈管壁被擴張至一定程度時，感覺神經末梢興奮發放神經衝動，信號經神經傳入延髓孤束核，換元後調控交感、迷走神經功能。在一定範圍內（動脈血壓60～180mmHg），壓力感受器的傳入衝動頻率與動脈管壁的擴張程度成正比，血壓升高時，外周刺激衝動傳導到中樞的孤束核，通過中樞的作用進而抑制交感活性、上調迷走神經活性，通過減慢心率、降低心臟收縮力、舒張血管、尿鈉排泄等作用的下調血壓。而在高血壓人群中，動脈壓力反射功能下降，不能有效發揮負調控血壓的作用，頸動脈感受器治療是將刺激裝置至於鎖骨附近的皮下，電極安放在頸動脈竇上，當血壓升高時該裝置產生電信號對血壓調節中樞進行干預。

??早在20世紀六十年代國外就研究設計了間斷刺激竇神經降壓的植入式醫療器械「baropacer」，改植入器件是一個內置電池的神經刺激器，在臨床上取得了顯著的降壓療效。但其體積大，製作粗糙，刺激的電流強度固定不能更改，且電極絕緣效果不理想，經常發生漏電刺激周圍的肌肉、神經組織，導致疼痛、聲音嘶啞等不良反應。2004年國外報道，使用一種新的植入器件（CVRx），刺激狗雙側頸動脈竇一周可持續降低其動脈血壓。與前者相比，CVRx皮下植入類似永久心臟起搏器式的微型刺激發生器，實現連續不間斷的刺激，基本解決了漏電的不良反應。Rheos Pivotal Trial 研究是關於刺激頸動脈竇壓力感受器反射性降壓的第一個較大規模的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照試驗，顯示了長期使用此裝置的降壓療效和安全性。此外，Rheos System 研究還在改善心臟結構和功能方面具有良好作用。

??研究提示，該方法能夠通過抑制全身和腎臟特異交感神經活性治療肥胖引起的高血壓，相比之下，其對AngII和醛固酮升高的高血壓療效不佳，該方法的缺點為需要植入設備，且缺乏相關大規模研究數據，因此只推薦對嚴格藥物治療無效的患者實施。

4、微血管減壓術（MVD）

??微血管減壓術是針對三叉神經痛病因進行治療的方法，利用手術對三叉神經走行區進行探查，將所有可能產生壓迫的血管、蛛網膜條索竇松解開，並將這些血管以Tefflon墊片與神經根隔離，是神經源性難治性高血壓的選擇方式。

5、腦深部電刺激

??通常與交感神經活性增加和穩態反射調節異常有關的難治性高血壓被稱為神經源性高血壓，由於它是假定的中央自主神經系統起源，對常規藥物產生耐葯，從而促使大量醫療器械應用高血壓的治療，並取得不同程度的療效。腦深部電刺激是在治療中風後疼痛綜合症是發現的，它能降低血壓並改善壓力反射敏感性，最有效的是刺激腦腹外側的導水管周圍灰質，其已在動物研究中作為自主流出的控制中心。

6、高血壓疫苗

??這種疫苗針對的是人體自身的激素——血管緊張素II，這種激素會引起血管收縮從而導致血壓升高，該疫苗為血管緊張素II（Ang II），並誘導產生AngII抗體，能夠用於觸發免疫系統對血管緊張素II進行攻擊降低血壓。由於Ang II為內源性激素，必須避免Ang II疫苗引起的自身免疫性疾病，目標抗原本身不包括T細胞抗原、免疫原性分子（即KLH）提供了支持T細胞激活的抗原。特別是輔助性T細胞可以激活B細胞產生抗體特異性抗原。高血壓候選疫苗CYT006－AngQb已通過初試階段，目前正進入第二試驗階段。如果證明是有效安全的疫苗，即使50％的高血壓預防效果，也會保護9000萬高血壓患者，從而減輕經濟負擔。高血壓疫苗將成為難治性高血壓的一個新的發展方向。

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