最新！施一公研究組發表冷凍電鏡新成果

本文轉載自「結構生物學高精尖創新中心」，原標題：施一公研究組報道剪接體SF3b複合物結合小分子藥物的電鏡結構。

論文首次報道了人源剪接體組分SF3b複合物結合小分子藥物的近原子解析度結構，為理解這些藥物的作用機理提供了重要的結構信息，並為使用冷凍電鏡技術尋找剪接體靶向藥物提供了思路。

RNA剪接異常與癌症具有密切聯繫。在骨髓癌、淋巴癌、皮膚癌以及乳腺癌等多種常見癌症中均發現了剪接體蛋白組分的體細胞突變。這些癌症相關的突變大多數都分布在剪接體SF3b複合物的組分SF3b1這個蛋白上，因此SF3b1一直是治療癌症的重要靶向之一。第一個進入臨床實驗的剪接體靶向藥物是E7107，體外的生化實驗表明E7107可以特異性結合SF3b1，並抑制剪接反應，但其作用機理尚不明確。

在該研究中，Finci等人使用冷凍電鏡技術獲得了SF3b複合物結合小分子藥物E7107的高分辨結構（圖 1A）。該結構顯示E7107與SF3b1的一段保守序列相互作用（圖 1B）。而在該組此前的剪接體結構中，這段序列結合的是pre-mRNA的分支序列（branch sequence）。這樣的結果暗示了一種競爭性的結合機制。為了驗證這種作用機理，他們突變了這段序列中的部分氨基酸，發現改造後細胞對E7107具有了抗性；他們還設計了E7107及其衍生物與pre-mRNA的體外競爭性實驗 。最終他們根據結構和生化數據提出了E7107與pre-mRNA競爭結合SF3b1，從而調控剪接反應的猜想。此外，這還是第一個結合了小分子抑製劑的剪接體相關複合物的結構，對於理解藥物作用機理以及 RNA剪接調控具有重要的意義。

圖1. SF3b複合物結合小分子藥物E7107

Lorenzo Finci為本文第一作者及通訊作者。來自清華大學的張曉峰、黃修良、周強對課題做出了重要貢獻。來自H3 Biomedicine公司的Nicholas Larsen為本文共同通訊作者，Jennifer Tsai, Teng Teng, Anant Agrawal, Betty Chan, Sean Irwin, Craig Karr, Andrew Cook, Ping Zhu, Dominic Reynolds, Peter G Smith, Peter Fekkes, Silvia Buonamici同樣做出了重要貢獻。本課題得到了清華大學冷凍電鏡平台，高性能計算平台、國家蛋白質設施實驗技術中心（北京）的大力支持；本工作主要獲得北京市結構生物學高精尖創新中心的經費支持，並獲得了國家自然科學基金委以及科技部的資助。施一公教授指導了該課題，並提供了諸多建議和幫助。

本文鏈接：

http://genesdev.cshlp.org/content/32/3-4/309.full

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