Nature：重磅！首次鑒定出肺泡上皮祖細胞，有望再生人肺組織
在一項新的研究中，來自美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的研究人員鑒定出一種修復肺泡（即肺部中的一種氣體交換區室）的肺祖細胞。他們分離出來自小鼠和人類肺部的這些祖細胞，描述了它們的特徵，並且證實它們是嚴重流感和其他的呼吸系統疾病導致的肺組織損傷所必不可少的。相關研究結果於2018年2月28日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Regeneration of the lung alveolus by an evolutionarily conserved epithelial progenitor」。論文通信作者為賓夕法尼亞大學細胞與發育生物學系教授Edward E. Morrisey博士。
圖片來自Edward E. Morrisey實驗室/賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院。
從進化角度而言，肺部的產生是對陸地生活的適應。為了在陸地上生存，肺部是大多數大型動物所必需的。它的複雜結構，部分上是由它與心血管系統整合在一起決定的，這就使得它成為一種引人關注的而又難以從再生醫學角度進行研究的器官。此外，肺部疾病是世界上主要的死亡原因之一，僅次於心血管疾病和癌症。
Morrisey說，「更好地理解肺部再生的最為重要的地方之一是肺泡，即肺部中的血液吸收氧氣和呼出二氧化碳的微小壁龕。為了更好地理解這些微妙的結構，我們一直在繪製肺泡中的不同類型的細胞。理解細胞-細胞相互作用應當有助於我們發現新的參與者和分子通路，從而為未來的治療提供靶標。」
這項研究探究了肺泡表面上的上皮細胞是否具有幹細胞行為，這種幹細胞行為有可能在流感感染引起的嚴重損傷後或者在諸如慢性阻塞性肺疾病（COPD）等疾病中恢復正常的呼吸功能。儘管諸如腸道之類的一些器官通過駐留的幹細胞每五天就更換整個腸道上皮內壁，但是諸如肺部之類的器官表現出非常緩慢的更換並且包含僅在遭受損傷時才會被激活從而再生這種受損組織的幹細胞。
Morrisey團隊鑒定出一種肺泡上皮祖細胞（alveolar epithelial progenitor, AEP），其中AEP混跡於更大的被稱作2型肺泡細胞（alveolar type 2 cell, AT2細胞）的細胞群體中。這些細胞產生肺表面活性物質（潤濕劑），從而阻止每次呼吸時肺萎陷。論文共同第一作者、Morrisey 實驗室博士後研究員Will Zacharias 博士說，「AEP是肺部中的一種穩定的細胞譜系，較慢地發生更換，但在遭受損傷後快速地增殖，從而再生肺泡內壁和恢復氣體交換。」另一名論文共同作者為美國費城兒童醫院兒科心臟病專家David B. Frank博士。
AEP展現出它們自己獨特的一組基因並且含有獨特的表觀遺傳標記。Morrisey實驗室利用從小鼠AEP中獲得的基因組信息鑒定出一種保守的被稱作TM4SF1的細胞表面蛋白，並且利用這種蛋白從人肺部中分離出AEP。利用這種分離小鼠AEP和人AEP的能力，Morrisey團隊隨後培養出三維肺部類器官（lung organoid）。Morrisey說，「從我們的類器官培養系統中，我們能夠證實AEP是一種進化上保守的肺泡祖細胞，它代表著人類肺部再生策略的一種新靶標。」
在下一步的研究中，Morrisey團隊旨在研究流感導致的肺組織損傷和其他的肺部疾病模型，以確定AEP在何處和何時對急性肺損傷或更多的慢性疾病狀態作出反應而發生增殖。
鑒於當前的流感嚴重程度，這項研究為人肺部再生提供了新的見解，並且為肺部再生提供新的重要的遺傳通路和表觀遺傳通路。Morrisey團隊如今正在探究這些分子通路中的哪些可能促進AEP在小鼠和人肺部中發揮功能，包括理解激活Fgf信號（小鼠AEP和人AEP中保守的關鍵通路之一）的藥物是否可能促進肺部再生。
參考資料：William J. Zacharias, David B. Frank, Jarod A. Zepp et al. Regeneration of the lung alveolus by an evolutionarily conserved epithelial progenitor. Nature, Published online: 28 February 2018, doi:10.1038/nature25786
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