《科學》重磅：上海交大趙立平團隊發現高膳食纖維可改善2型糖尿病，關鍵要靠一組腸道有益菌株｜科學大發現

從2018年開年到現在，本微生物糕內心無比寂寞，一直在等待一個讓人心潮澎湃的微生物研究，今天，終於來了！

在今天更新的《科學》雜誌上，上海交通大學趙立平教授、張晨虹博士以及上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院的彭永德教授帶領團隊發表了文章[1]，他們發現，富含膳食纖維的飲食可以調節2型糖尿病患者的腸道菌群，增加特定的腸道有益菌菌株，分泌更多的短鏈脂肪酸。在3個月的飲食干預下，有89%的患者的糖化血紅蛋白（糖尿病患者血糖控制情況的重要指標）達標，此外，無論是空腹血糖還是餐後血糖也都明顯下降，效果可以說是非常好了。

趙立平教授（左）和彭永德教授（右），原諒本糕真的沒有找到張晨虹博士的高清照片，實在是太低調了......跪求張博士原諒orz

一共有43名患者（糖化血紅蛋白在7-10%之間，無嚴重併發症）參與了這項試驗，研究人員將他們分成了兩組，不同的地方在於，U組（16人）按照2013年版的中國糖尿病學會患者教育和膳食指南來管理飲食，而W組（27人）則選擇一種高膳食纖維的飲食。兩組每天的總能量和營養素的攝入量都差不多，而且都只以阿卡波糖作為治療藥物，不同的是，W組額外攝入了大量多樣化的膳食纖維（每天將近40克）。

阿卡波糖相對於胰島素之類的藥物來說好像不太被常提起，但其實也是種常見藥物。作為α葡萄糖苷酶抑製劑，它「模仿」了乳糖、麥芽糖等寡糖的結構，頂替它們與能分解它們的α葡萄糖苷酶結合，延緩了攝入的澱粉分解為寡糖，這樣一來，寡糖再分解產生葡萄糖並被腸道吸收的速度就都會變慢，餐後高血糖的問題也就得到了緩解，而沒有分解的澱粉會進入大腸被細菌發酵利用。

雖然兩組的患者都服用了阿卡波糖，但是在高膳食纖維的加持下，W組的效果仍然一騎絕塵，3個月後有89%的患者糖化血紅蛋白降到了7%以下，達標了！而U組雖然也有50%的患者達標，但是和W組一比，差距還是很明顯的。

除了糖化血紅蛋白，兩組患者的空腹血糖和餐後血糖都有明顯下降，不同的是，W組在第28天時就看到了明顯的效果，而U組直到試驗結束，下降的水平才追平W組。除此之外，W組患者體重下降更多，血脂改善也更明顯。

空腹血糖在0-84天中的變化；藍色為W組，紫色為U組

稍微想一下，W組與U組之間的差距只在於膳食纖維更多，膳食纖維對大家來說都耳熟能詳了，它們只能被腸道微生物代謝，不能通過其他的方式被我們人體利用。所以說，額外補充的膳食纖維想必是對腸道微生物產生了有益的影響，才讓患者的臨床指標有了明顯的改善。

通過糞菌移植，無菌小鼠擁有了患者在「治療」前後的不同菌群。果不其然，擁有治療後菌群的小鼠能夠更好的控制血糖水平，而且接受了W組患者治療後菌群的小鼠空腹血糖和餐後血糖是所有小鼠里最低的，這也恰好和兩組患者的結果相呼應。

到此為止，好像都沒什麼驚喜發生，以前那麼多的研究讓我們覺得，這好像都是「應該」發生的。但是緊接著，研究人員就發現了些不一樣的東西。

在他們準備搞清楚患者的菌群究竟發生了怎樣的變化的時候，卻意外地發現糞便樣本測序結果顯示，無論是W組還是U組，患者在接受飲食治療後，在0-28天的時間中，腸道微生物的基因豐富度出現了明顯的下降，之後就一直保持平穩了，這與我們一貫的認知「基因豐富度高，健康狀況好」剛好相悖。（請讀者朋友在下文中尋找問題的答案~）

但是兩組間對比來看，在干預一個月以後，W組的基因豐富度在不同的時間點上都是高於U組的，這與臨床指標的改善相呼應，也符合「基因豐富度高，健康狀況好」的認知。另外，通過一些演算法，研究人員發現，兩組患者的腸道菌群結構都發生了變化，趨勢與基因的豐富度變化相似，在0-28天時變化顯著，之後就一直趨於平穩了。最終兩組患者的菌群結構差異顯著，看來多補充的膳食纖維確實對腸道菌群改善的貢獻非常之大。

從菌群結構變化到臨床指標改善，中間都發生了什麼？從基因層面來看，首先，膳食纖維作為碳水化合物，它的量增加了，相應的，編碼碳水化合物活性酶（CAZy）的基因的豐富度也有了一些變化。雖然整體上來看，它們像總體基因一樣出現了豐富度的下降，但是細分下可以發現，參與澱粉和膳食纖維菊粉分解的基因增加，而參與利用果膠質和粘液素的基因則減少了。

其次，微生物代謝產生短鏈脂肪酸的通路上的關鍵基因豐富度也發生了一些變化，代表丁酸產生的but基因僅在W組增加，以but為末端的通路是我們人體腸道菌群中丰度最高的丁酸產生通路。同時，糞便樣本中丁酸的濃度也是只在飲食治療後的W組中增加。丁酸具有抗炎特性，而且研究人員指出，丁酸和乙酸（在本次研究中濃度略有增加）被認為可以增加腸道中胰高血糖素樣肽-1和肽YY，兩者都是已知的控糖分子。

W組（藍色）和U組（紫色）的腸道內pH值變化（F）以及胰高血糖素樣肽-1（G）的變化

短鏈脂肪酸的增加還導致了一個後果就是腸道內酸性環境的增強，pH值有了明顯的下降，有些菌是不耐酸的，這也是我們前面提到的在0-28天內，總體腸道微生物基因的豐富度下降的可能原因之一。而這也側面說明，不能簡單地用整體多樣性判斷菌群與健康的關係，有益菌群的多樣性高才是保證健康的關鍵。

治療帶來的變化都研究清楚了之後，就是激動人心的揭面環節了，對於圍觀群眾來說，最關心的還是都是哪些菌的存在帶來了這樣的變化？研究人員發現，有來自3個門的15個菌株，在治療後顯著增加，而且增加趨勢與菌群整體的變化趨勢步調一致。

15個菌株的名單就在這裡啦，黑色名字為厚壁菌門，黃色為放線菌門，藍色為變形菌門

這裡可要注意了，研究人員一直鑒定到了具體的菌株，比以往的鑒定到種還要更進一步。

奇點糕簡單給不知道的小夥伴科普一下，「種」是分類學上最小最基本的分類單位，比如我們都熟悉的「大腸桿菌」，它就是一個種，種裡面還有數不清的個體，雖然每一個都是大腸桿菌，但是它們的基因組成不同。按照目前的細菌分類學研究結果的約定，同種內菌株個體的基因序列要有70%以上的相同。那麼這30%的不同就意味著，即使都被稱為大腸桿菌，它們的功能可能不盡相同，甚至截然相反。

這一點在這次的新研究中也有所體現，研究鑒定出了6個Faecalibacterium prausnitzii菌株，但是只有1個是在治療後增加的，也就是說，對於高膳食纖維的響應其實是具有菌株特異性的，以往的研究只鑒定到種並不夠。

在龐大而複雜的菌群中，這15位簡直可以說是「天選之子」了，它們為什麼這麼獨特？研究人員指出，它們比其他的短鏈脂肪酸產生菌有更強的生態競爭力，可能是由於對澱粉、菊粉等物質的利用率更高，發酵產生的能量和短鏈脂肪酸都更多，而且對低pH值耐受能力強。

它們的存在也抑制了一些能產生有害代謝物的細菌，這也幫助菌群結構向著更健康的方向發展。這15個菌株的丰度和多樣性越高，糖化血紅蛋白降低得也越多。這種關係，在另外一個有71名患者完成的臨床試驗中也得到了驗證。正因如此，靶向腸道微生物進行個性化營養干預很可能是防止2型糖尿病的一種極富潛力的新方法。

趙立平教授告訴奇點糕，研究精確到菌株是非常重要的，就像警察抓兇手必須精確到「個體」一樣。人和小白鼠之間只有10%的基因組序列不同，而同種的不同菌株間最多能達到30%，三倍於人和小白鼠之間的差別，正因為差別如此之大，如果不精確到菌株的話，研究就可能會「誤入歧途」，更談不上靶向腸道微生物的精準治療的實現了。

另外，趙立平教授透露，接下來，他們會分離出所有關鍵菌株，逐一闡明作用機制，以發展新一代的益生菌。並且希望能開展全球多中心的臨床試驗，獲得更多的科學證據，爭取讓膳食纖維調控菌群防治糖尿病進入各國的糖尿病臨床防治指南，令廣大患者受益。

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參考文獻：

[1] http://science.sciencemag.org/content/359/6380/1151

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