《自然》：死一個少一個！中美科學家聯合發現，成年人腦細胞無法再生，珍惜吧｜科學大發現

在過去的幾十年里，不斷有新的證據表明，人類大腦神經元是可以自我更新的，這無疑給治療和預防神經系統疾病帶來了希望。不過這個希望在今天被暫時打破了。本周《自然》上的一項新研究表明，人類大腦中新生神經元的數量會隨發育急劇下降，而成年人則不會產生新的神經元[1]。

真的是個悲傷的消息，這意味著我們的腦細胞用一個少一個，一傻不復還了。

上：豐富的新生神經元（綠）

下：成年後則不產生新生神經元

對於人類大腦中新生神經元的爭論是自古就有的。神經科學剛剛發展起來的時候，學界的普遍共識就是，大腦神經元像心肌等細胞一樣，出生的時候是多少就只有多少，不會進行自我修復和更新。

不過到了20世紀60年代，一項研究打破了這個定論。當時麻省理工的Joseph Altman發現，在成年哺乳動物的大腦內存在新生神經元。又過了一段時間，80年代，洛克菲勒大學Fernando Nottebohm實驗室也在禽鳥身上發現了類似的現象。1998年，科學家們得到了第一份證據，在成年死亡癌症患者腦中發現了由5-溴脫氧尿苷（BrdU）標記的新生神經元。2013年的一項研究更是令學界大振——通過分析55名死者腦組織的單個神經元，卡羅林斯卡研究所的研究者們得出了一個結論，人類大腦海馬齒狀回中，每天都能產生700個新的神經元。[2,3]

海馬是人類大腦中的一個關鍵區域，它已經被證實，和學習、記憶、壓力、鍛煉等多個生理過程有關，它的變化涉及到各類神經系統疾病[4-8]。如果大腦可以通過產生新的神經元進行自我更新，那麼提高先天再生能力來恢復受損大腦的活動就變成了一條可行的路。

本項研究的通訊作者之一，就職於加州大學洛杉磯分校的Arturo Alvarez-Buylla也是致力於這個領域的研究者之一。當年他還是Fernando Nottebohm實驗室的一名普通學生，而今天已經成為了腦發育領域的頂尖專家。過去的三十年里，他對大腦新生神經元科研做出了極大的貢獻。他也堅信，在成年人類大腦中也存在新生神經元。

Arturo Alvarez-Buylla教授

然而事實並非如此。

鑒於人類大腦標本實在難以獲得，Alvarez-Buylla教授組建了一個國際團隊，最終獲得了59份人類腦組織標本，分別來自屍檢樣本和癲癇手術切除的腦組織樣本，其中成年人的年齡層從18-77歲。這項工作我國復旦大學腦科學研究所的楊振剛教授也有參與，併名列通訊作者之一。

研究者對這些腦組織樣本進行了抗體熒游標記，並通過影像學技術確認細胞形態來驗證。結果顯示，腦部的新生神經元主要出現在胎兒發育期，並在14周的時候數量達到頂峰，22周以後則開始減少；同時，新生神經元表現出細長而簡單的細胞形態，並隨著發育逐漸生長為成熟的神經元形態。而到了7歲左右，就基本不會再產生新生神經元了。

研究者對各年齡段的海馬顆粒細胞層（GCL）新生神經元進行了計數。在剛出生的時候，每平方毫米的新生神經元能夠達到1618±780個；在1歲的時候，下降到292.9±142.8；7歲時，僅有12.4±5.3；13歲就只有2.4±0.74這麼一點點了。

而在成年人的腦標本中，研究者沒有發現任何分裂細胞/新生神經元的跡象。

隨年齡增長，新生神經元逐漸減少（綠）

研究者也嘗試在恆河獼猴腦中尋找分裂細胞和新生神經元的蛛絲馬跡。

關於恆河獼猴腦中新生神經元是否存在，既往的兩項研究採取了不同的標記方式，也產生了截然不同的結果[9,10]。研究者用研究人腦標本一樣的思路對不同年齡段的猴腦進行了檢測，發現在出生後到一歲半期間，新生神經元的數量降為1/8；在一歲半到七歲之間，更是直降為1/35。新生神經元的數量變化大體上與人腦一致。

使用兩種標記方式標記的猴腦中新生神經元

最後，研究者檢測了人腦和猴腦在一歲半時的表達譜，結果顯示與新生神經元相關的DCX、TUJ1、Ki-67等蛋白的表達顯著降低。

左中右分別為分裂細胞的標記、新生神經元的標記、成熟神經元的標記

從整體結果來看，毫無疑問，我們能夠得出結論，海馬的新生神經元數量在出生後顯著下降，並且成年之後基本不會產生新神經元。但是這項研究成果與以往的一些數據既然相反，在同領域的研究者之間引起了爭議。

德國德累斯頓科技大學的神經科學家Gerd Kemperman表示，只是科學家沒有觀察到新的神經元，這並不意味著新神經元不存在。研究中使用的腦組織畢竟只是樣本，對新生神經元標記的可靠性很大程度上取決於組織的質量，很容易受外部環境的影響。

阿姆斯特丹大學的神經科學家Paul Lucassen也表示，用於保存和穩定組織樣本的化學物質也可能進一步防止標記和靶細胞的結合。

另外一些神經科學家還提出，腦組織的主人身體和神經狀態也是很重要的。運動、壓力、疾病等因素都會影響新生神經元的數量[11]。

對於這些疑問，Alvarez-Buylla教授表示認同，並提出了自己的看法。既往研究的標記方法有可能混淆了新生神經元和膠質細胞，因為它們會產生同樣的標誌物；另一方面，腦組織受到死亡情況和疾病情況的影響，但是在具有多種死亡原因和疾病狀態的患者組織都得到了類似的結果，這也能夠一定程度上說明問題。

研究者承認這項研究的局限性——再怎麼仔細地檢測，也不能夠完全說明海馬中不存在新生神經元。但是第一作者之一的Shawn F. Sorrells也提出了一個觀點：「我們退一步想，如果新生神經元已經罕見到我們無法檢測，那麼它真的在海馬的記憶和學習功能中發揮重要作用嗎？」

樂觀一點想，發現成人海馬不存在新生神經元，也未必是件壞事。目前我們已知嚙齒類動物和禽類成年後仍會產生新的神經元，而海豚和鯨類這些更加聰明、行為更加複雜的水生動物則也不會產生新生神經元[14]。知曉了這些差異，對於我們進一步研究這些差異為何產生是很有幫助的。

畢竟科學就是個探索未知的過程嘛。

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參考資料：

[1] https://www.nature.com/articles/nature25975#f14

[2]http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)31404-0

[3] Spalding, K. L. et al. Dynamics of hippocampal neurogenesis in adult humans.Cell 153, 1219–1227 (2013).

[4] Kempermann, G., Kuhn, H. G. & Gage, F. H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature 386, 493–495 (1997).

[5] van Praag, H., Kempermann, G. & Gage, F. H. Running increases ce llproliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nat. Neurosci.2, 266–270 (1999).

[6]Lugert, S. et al. Quiescent and active hippocampal neural stem cells with distinct morphologies respond selectively to physiological and pathological stimuli and aging. Cell Stem Cell 6, 445–456 (2010).

[7] Malberg, J. E. & Duman, R. S. Cell proliferation in adult hippocampus is decreased by inescapable stress: reversal by ?uoxetine treatment. Neuropsychopharmacology 28, 1562–1571 (2003).

[8] Hill, A. S., Sahay, A. & Hen, R. Increasing adult hippocampal neurogenesis is sufcient to reduce anxiety and depression-like behaviors. Neuropsychopharmacology 40, 2368–2378 (2015).

[9] Kornack, D. R. & Rakic, P. Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey. Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 5768–5773 (1999).

[10] Gould, E. et al. Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates.Proc. Natl Acad. Sci. USA 96, 5263–5267 (1999).

[11] http://dx.doi.org/10.1007/s00441-017-2735-4

[12]https://www.nature.com/articles/d41586-018-02812-6

[13]https://www.sciencedaily.com/releases/2018/03/180307141356.htm

[14] Knoth, R. et al. Murine features of neurogenesis in the human hippocampus across the lifespan from 0 to 100 years. PLoS ONE 5, e8809 (2010).

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