拔起的「生命樹」：是「廢」還是「寶」？

前兩期的「生命樹之謎」中，小編帶大家領略了胎盤這棵「生命樹」的來源及其生長發育的神奇歷程，讓我們認識到胎盤在新生命的孕育過程中發揮著極其重要的作用，同時對母親健康也影響深遠。然而，伴隨著新生命的誕生，胎盤也「光榮下崗」。那麼，此時的「生命樹」是否就只是「醫療廢棄物」了呢？

事實上，胎盤中含有許多可以挽救無數複雜重症患者生命的寶貝——胎盤幹細胞！

那麼，什麼是胎盤幹細胞？它又有何寶貴之處呢？

讓我們先從幹細胞說起。作為21世紀以來生命科學最炙手可熱的研究領域，幹細胞強大的自我更新能力和向機體各種組織細胞分化的潛能決定了其在幹細胞研究及再生醫學中不可比擬的價值，目前已逐步被應用於心血管、神經系統以及臟器衰竭等多種疾病的臨床治療中。

實際上，大多數幹細胞在轉化應用過程中都存在諸多制約因素，包括來源稀缺、獲取困難、倫理爭議大等，極大地阻礙了相關基礎研究和臨床轉化的進展。

相比之下，胎盤幹細胞卻展現出神奇的優勢！

研究發現，胎盤中的幹細胞不僅含量豐富，並且具有優於其它成體幹細胞的諸多臨床轉化的特性，例如更高的分化潛能、更強的免疫調節作用以及極低的免疫原性等。胎盤幹細胞的這些特性不僅彌補了其他來源幹細胞致瘤性高、含量少、免疫排斥嚴重的不足，而且極大地規避了研究中存在的倫理問題，在基礎研究和臨床轉化中都有著獨特的優勢和廣闊的前景。

迄今為止，已證實和成功分離的胎盤幹細胞除了上一期小編介紹的胎盤滋養層幹細胞（trophoblast stem cell, TSC），還包括胎盤間充質幹細胞（placenta-derived mesenchymal stem cell, PMSC）、胎盤造血幹細胞（Placental hematopoietic stem cell, PHSC）以及羊膜上皮幹細胞（amniotic epithelial cell, AEC）等，它們的特性、分布以及轉化潛能都不盡相同。下面小編就帶大家一一領略這幾種胎盤幹細胞的神奇之處。

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胎盤間充質幹細胞（PMSCs）

MSCs（MSCs）是中胚層來源的一類幹細胞，廣泛存在於人體的組織和器官，例如骨髓、脂肪組織、牙髓、臍帶血、臍帶以及胎盤等。貼壁生長，表達特異抗原，具有向脂肪、成骨和軟骨細胞分化能力是國際公認的三個MSCs鑒定標準。作為幹細胞中的「明星」，MSCs具有眾多轉化治療的優勢。除了來源廣泛，相對易於獲取，分化潛能高之外，研究者還發現MSCs具有較強的免疫抑制能力和較低的免疫原性，同時表現出卓越的歸巢能力，已逐漸被用於多種臨床疾病的治療。儘管如此，骨髓等組織來源的MSCs仍然存在獲取過程複雜（需用化學藥物輔助）、獲取數量有限、會引發機體不適、匹配度較低等問題。而PMSCs的發現意外而有效地解決了這些難題。

胎盤是圍產組織（包括胎盤、臍帶、臍帶血）中幹細胞含量最豐富的組織，約佔圍產組織幹細胞的85%~90%，這其中最主要的便是PMSCs，廣泛分布於絨毛膜板（chorionic plate, CP）、絨毛（chorionic villi, CV）和底蛻膜（decidual basalis, DB）等多種胎盤組織。PMSCs源自胚外中胚層，具有長端粒表徵和分化為三胚層的潛能，同時表達OCT4和SSEA-3等多能性標記分子，在適宜條件下可分化為脂肪、骨、軟骨、肌肉、神經、肝和內皮等多種組織細胞，為典型的MSCs。

非常有趣的是，PMSCs基本不表達介導免疫識別和免疫排斥的人類主要組織相容性複合體HLA-A，HLA-B和HLA-C，表現出很弱的免疫原性。更為驚喜的是，胎盤作為人體重要的免疫豁免區，可同時被母體和胎兒的免疫系統耐受，自身長期處於免疫抑制狀態，因此胎盤來源的幹細胞對配型的要求更低，臨床適用範圍更加寬廣。目前部分研究也表明，通過尾靜脈或腹腔注射移植到小鼠體內的人類PMSCs通過表達P-選擇素、L-選擇素和CD29等遷移分子，可以安全有效地遷移到多種組織器官，分化為相應的組織細胞。這不僅證實了人類PMSCs極低的免疫原性，同時反映出其極強的歸巢能力。除此之外，眾多研究還表明，PMSCs具有免疫調節、抑制異常免疫反應的作用。

值得注意的是，妊娠期間的PMSCs並不是一成不變的，其特性隨妊娠進程的改變而變化，並且表現出一定的區域特異性。例如，相比足月胎盤組織，妊娠較早期來源的PMSCs具有更強的增殖能力和分化潛能，且細胞形態更加均一穩定。此外，從胎盤母體面（基底膜面）和胎兒面（絨毛膜面）分離的PMSCs在功能和轉化治療層面也存在一定差異。胎兒面的PMSCs高表達HGF和CD200，不表達CD80、CD86和CD40等T細胞活化所需的共刺激分子，因而比母體面PMSCs具有更強的免疫抑制性。研究表明，羊膜PMSCs和絨毛PMSCs可顯著抑製成人外周血和臍帶血T細胞的增殖，將羊膜PMSCs移植到具有免疫活性的大鼠和豬體內後，幹細胞可長期存活且不引發任何免疫排斥反應。

PMSCs展現出的巨大臨床應用價值促使越來越多的科學家開始對其進行基礎研究，並逐步應用至臨床疾病治療中。2016年，由我國北京大學第三醫院與博雅控股集團合作開展的全球首例自體PMSCs治療早衰症獲得巨大成功。14歲的受試者在接受靜脈注射PMSCs後，急速衰老的癥狀得到緩解，這是MSCs臨床治療的重要案例。近幾年，PMSCs還被應用於治療骨髓增生異常綜合征等臨床重症，顯示出了卓有成效的治療效果。

事實上，由於自身具有很強的免疫調節、刺激造血和修復受損組織的特性，PMSCs近期也廣泛地被用於關節炎、強直性脊柱炎、特發性肺纖維化、II型糖尿病以及幹細胞移植引發的移植物抗宿主病等炎性疾病的治療中。PMSCs可通過靶向機體免疫系統，抑制免疫細胞活性和炎症進程，從而恢復機體組織正常的生理功能，起到良好的治療作用。除此之外，PMSCs還在妊娠相關疾病的發病機制研究及其治療以及延緩衰老中顯示出巨大潛力。

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胎盤造血幹細胞（PHSCs）

造血幹細胞（HSC）是血液循環系統中的一類異質性較強的成體幹細胞，具有長期自我更新和分化為各類成熟血細胞的潛能，且是體內各種血細胞的唯一來源。人類造血幹細胞主要存在於骨髓、外周血和臍帶血中，其表面主要表達CD34和CD117兩個標誌分子。研究表明，造血幹細胞移植是治療白血病、重症再生障礙性貧血等血液疾病的重要手段。然而有限的來源以及由此對機體造成的損傷限制了其在臨床上的大規模應用。

近年來的研究發現，胎盤是造血幹細胞重要且豐富的來源。妊娠早期，卵黃囊作為胚胎最早形成血管和血細胞的場所，存在大量具有分化為紅細胞和骨髓細胞潛能的前體細胞，這些前體細胞在特異的信號分子刺激下即可分化為造血幹細胞。而卵黃囊分支出的胎兒血管很大一部分延伸進胎盤的絨毛間質，長期處於胎盤微環境中，於是胎盤中高表達的VEGF、Notch等因子有利促進了造血幹細胞的產生和增殖。此外，還有研究表明，胎盤微環境更傾向於維持造血幹細胞的增殖，同時抑制其向其它血細胞的分化。這可能是胎盤中造血幹細胞含量豐富的重要原因。

引自Zovein AC, and Iruela-Arispe ML. Cell Stem Cell. 2009; 5(4): 351-2.

相較於其它組織來源的造血幹細胞，PHSCs不僅含量高，而且活性更強，在體外培養條件存活時間更長，免疫抑制性特性更突出，因而臨床應用前景更廣闊。近些年，我國解放軍307醫院開展的全球首例PHSCs聯合臍帶造血幹細胞治療重型再生障礙性貧血獲得巨大成功，患者恢復狀況良好，治療效果令人欣喜。

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羊膜上皮細胞（AECs）

羊膜是包裹胎兒的一種由單層上皮細胞相互連接構成的薄膜，屬於胎盤組織，羊膜的外側部分來自於中胚層而內側部分由外胚層分化而來。近期的研究發現，AECs也具有很強的向三胚層分化的潛能，可通過不同的酶消化方法從羊膜中分離，是一種新的胎盤幹細胞。AECs表面表達多種胚胎幹細胞標誌分子，例如Oct-4，SOX-2，Nanog， SSEA-3，SSEA-5，Tra-181，同時還表達MSCs和造血幹細胞的標誌分子CD105，CD90，CD73，CD44，CD29，CD13，CD10，CD166 和CD117等。在特定的培養條件下，AECs可分化為功能性的神經細胞和肝細胞，而將人AECs移植到免疫缺陷小鼠的肝臟中發現，AECs分化出的細胞具有了肝細胞的特性和基因表達譜。

與PMSCs類似，AECs也表現出較低的免疫原性，移植時無需HLA或基因配型。不僅如此，AECs也能分泌多種抗炎因子和免疫抑制因子，具有很好的免疫調節功能，同樣表現出美好的應用前景。諸多動物實驗的研究也相繼證實了其用於臨床疾病治療的可行性。例如，將人AEC移植到肝硬化模型小鼠中後，小鼠的肝硬化表徵得到顯著改善。給鏈脲黴素誘導的糖尿病小鼠移植人的AECs可顯著降低小鼠的血糖水平。

在人類疾病的轉化治療方面，運用AECs移植的諸多臨床實驗也在不斷開展。目前的研究證實，AECs是治療眼表疾病如眼角燒傷引發的角膜結膜壞死、角膜潰瘍或病變、青光眼等的理想材料，在臨床治療中逐漸被推廣使用。除此之外，AECs還被用於肺纖維化、肝纖維化、多發性肝硬化、部分先天性代謝疾病、家族性高膽固醇血症、脊髓損傷、帕金森綜合症等多種疾病的治療，均表現出良好的治療效果。

總結與展望

總而言之，隨胎兒娩出的胎盤非但不是「醫療廢物」，反而具有重大的臨床應用價值。不僅僅因為它含有豐富的幹細胞，更重要的是，相比其它組織來源的成體幹細胞，這些胎盤來源的幹細胞擁有更強的自我更新能力和分化潛能，且表現出更低的免疫原性和更強的免疫抑制特性，無配型限制，同時取材便捷，基本不涉及道德倫理爭議，因而是幹細胞基礎研究和臨床轉化的理想材料。分娩時儘可能地留存胎盤幹細胞，進而建立胎盤幹細胞庫，必將成為再生醫學領域的熱點。

然而必須意識到的是，在通往大規模臨床應用的道路上依然存在諸多挑戰。首先，作為胎盤幹細胞轉化應用的基石，胎盤幹細胞庫的建立是重中之重，而目前尚缺乏分離和儲存胎盤幹細胞的完備方案和統一標準。其次，不同妊娠期的胎盤幹細胞具有較高的異質性，而關於不同階段胎盤幹細胞的區域分布、形態表徵、基因表達等特徵認知甚少，清晰地闡明其異質性將有助於發展更精準的胎盤幹細胞轉化策略。再次，雖然胎盤幹細胞已被證實具有高度的分化潛能，但臨床治療有賴於其向病變組織的特異分化，因而探索有利於胎盤幹細胞定向分化和歸巢等的最佳培養和誘導條件是加快其向臨床轉化的重要條件。最後，在體外尋找維持並促進胎盤幹細胞快速增殖的培養體系也是胎盤幹細胞臨床治療過程的重要環節，亟待研究和探索。

相信隨著胎盤幹細胞研究的不斷深入，各種阻礙其臨床應用的難關都會被攻破，未來胎盤幹細胞的大規模轉化應用將為眾多疑難重症患者帶來福音。

參考資料：

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7. Zovein AC, and Iruela-Arispe ML. Time to cut the cord: placental HSCs grow up.Cell Stem Cell. 2009;5(4):351-2.

責任編輯：賈文通 黨飛紅

生命樹之謎：

中國科學院動物研究所生殖病理學研究組

BOSS簡介：

http://sourcedb.ioz.cas.cn/zw/zjrc/200907/t20090716_2088415.html

Lab簡介：

http://rpb.ioz.cas.cn/yjz/wangyanling/

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