胃黏膜腸上皮化生的研究現狀及進展

摘要：胃癌目前的發病機制尚不明確，Lauren分型將胃癌按組織病理學分為胃型胃癌、腸型胃癌及混合型胃癌，其中腸型胃癌與胃黏膜上皮化生有密切聯繫，胃黏膜腸上皮化生作為腸型胃癌癌前病變的重要病理類型近年被廣泛研究，該病理形式經研究發現與幽門螺桿菌感染、膽汁酸反流、不當的飲食習慣、吸煙、年齡及性別等流行病學因素有關，臨床上通過根除幽門螺桿菌、定期的內鏡監測及個體化治療等防治手段控制其進一步進展。本文就胃黏膜腸上皮化生定義與分類、流行病學研究及危險因素、治療方法作簡介綜述，旨在臨床工作中提高對該病理轉變的認識水平，更好的開展對胃癌的早期預防與監測。

近年來，流行病學調查結果顯示胃癌發病率及死亡率較前有所下降，但在全球癌症發病率及死亡率排名中仍居第五及第三位。Lauren將胃癌分為胃型胃癌、腸型胃癌及混合型胃癌，而1988年由Correa提出的慢性非萎縮性胃炎－慢性萎縮性胃炎－胃黏膜腸上皮化生－異型增生－黏膜內癌－浸潤性癌的腸型胃癌進展模式現最為學界所認可。胃黏膜腸上皮化生(GIM)被認為是胃癌癌前病變(PLGC)的一種，現成為研究的熱點被廣泛關注。現就該病理現象的定義與分類、流行病學研究及危險因素、治療方法作簡介綜述。

01

胃黏膜腸上皮化生(GIM)的定義及分型

（1）GIM的定義

化生是指一種分化成熟的細胞類型轉變為另一種分化成熟的細胞類型，是機體為適應外界刺激所作出的改變。而GIM則是發生於胃黏膜上皮的化生現象，表現為正常的胃黏膜上皮及周圍腺體被類似腸型上皮及腺體的上皮組織所取代，目前研究考慮其發生機製為多種因素造成的慢性炎症導致長期胃黏膜及周圍腺體損傷，致使上述上皮黏膜組織處於異常生理過程所做出的病理改變。

（2）GIM的組織學分型

根據1998年Podova會議達成的共識將GIM分為完全性腸化生及不完全性腸化生兩種類型，目前應用黏液組化染色技術[過碘酸(PAS)和高鐵二胺氧化酶(HID)可以區分兩種腸化生類型。完全性腸化生又稱為「I型」或「小腸型」腸化生，該類腸化生組織形態學上類似小腸形態，即具有完整刷狀緣和杯狀細胞，可有潘氏細胞，分泌唾液黏蛋白。而不完全性腸化生又稱為「II型」、「III型」或「大腸型」腸化生，該類腸化生組織形態學上則類似大腸形態，即缺乏刷狀緣，杯狀細胞分布於柱狀黏液細胞之間，其中II型腸化生中腸上皮分泌唾液黏蛋白，III型腸化生中腸上皮則分泌硫黏蛋白。目前經過大量研究發現III型腸化生轉變為胃癌的風險較高。

02

GIM的流行病學研究及危險因素

（1）H．pylori感染

H．pylori感染與GIM聯繫密切。H．pylori是一種微需氧革蘭陰性桿菌，通過定植在胃黏膜起致病作用。經調查，全世界約有40%～50%的人群感染，而相對於發達國家，發展中國家的感染率則更高。更有研究認為GIM的發生與H．pylori感染呈正相關。

目前研究表明，H．pylori作用於宿主細胞的毒力因子主要分為菌體蛋白類毒力因子與分泌型毒力因子。與GIM相關的H．pylori菌體蛋白類毒力因子主要包括：脂多糖、尿素酶、外炎症蛋白、唾液酸黏合素、血型組抗原結合黏附素等，上述因子能激活宿主細胞內的凋亡信號與炎症反應，導致正常胃黏膜細胞的凋亡與炎症反應，使胃黏膜長期存在損傷與慢性炎症。而與GIM相關的H．pylori分泌型毒力因子主要包括:細胞毒素相關蛋白(CagA)、硫氧還蛋白、空泡毒素等，其中CagA近年來成為國內研究的熱點，研究表明，CagA能激活宿主細胞內的酪氨酸激酶，引起細胞的炎症。而硫氧還蛋白則是菌體內一種具有還原作用的氧化還原蛋白，其抑制宿主細胞產生氮氧化物，保護H．pylori菌體免受來自宿主細胞的應激損傷，為菌體長期存在提供條件。研究發現，GIM患者組織中提取的H．pylori菌株在硫氧還蛋白的表達上明顯高於胃良性病變患者，由此推斷硫氧還蛋白與H．pylori的毒力聯繫密切。

綜合眾多研究及調查，目前認為H．pylori感染是GIM的獨立危險因素之一，長期持續存在的H．pylori感染可使GIM發生風險最高增加9倍，感染CagA陽性H．pylori菌株的群體發生GIM的比例顯著高於CagA陰性菌株的群體。

（2）膽汁酸反流

膽汁酸反流同樣被認為是GIM的發病因素之一。膽汁酸不僅能溶解胃黏膜上皮細胞的脂質，改變細胞的通透性，使細胞穩定性被破壞，同時還能抑制NO酶的活性及細胞鈉－氫交換，導致細胞內DNA損傷，引起細胞凋亡及誘發細胞突變。並且膽汁酸還可以促使H+逆向彌散，刺激肥大細胞釋放組胺，刺激胃酸分泌，進一步加重炎症反應。

控制膽汁酸反流有利於解除膽汁酸反流患者出現GIM比例，對於臨床工作具有指導意義。

（3）飲食習慣

不健康的飲食習慣與GIM的發生聯繫密切。天然食物中亞硝胺含量極低，腌臘熏制食品及蜜餞類食品中的亞硝胺含量則明顯高於天然食物，通過飲食攝入上述食物可導致外源性亞硝胺增多;同時，人體自身可將硝酸鹽和亞硝酸鹽轉變為內源性亞硝胺，這兩種通路使具有不良飲食習慣的人群體內的亞硝胺含量大大高於正常人群;亞硝胺可以改變胃黏膜上皮細胞的代謝狀況，造成胃黏膜上皮細胞的異常生理狀態，提升了GIM的發生率。而長期的高鹽飲食、辛辣刺激飲食、缺乏維生素飲食及奶製品飲食也是誘發GIM的因素。健康的飲食則對GIM則可能有抑制及改善作用。

因此，健康的飲食習慣對於預防GIM具有一定意義，可以作為該病的一級預防措施。

（4）年齡及性別

GIM發病與年齡及性別因素也有一定關聯，隨著年齡的增長，GIM發生的風險也越高。研究顯示，中年人群發病幾率較年輕人更高，年齡大於50歲是GIM發生的獨立危險因素之一。而中年男性群體則為該病發病最多的人群，經過多項研究證實，GIM更容易發生於年齡大的男性人群。

（5）胃癌家族史

遺傳因素同樣是導致GIM的重要因素之一。曾有研究表明，有胃癌家族史的人群發生GIM的風險較普通人來說更高，證實在臨床工作中，調查患者有無胃癌家族史對評估GIM的發生率具有重要的意義，篩查時採集患者胃癌家族史對預防GIM意義重大。

（6）肥胖、吸煙及飲酒

不良嗜好、營養過剩均可能成為GIM致病的危險因素，研究顯示，肥胖、吸煙及飲酒的人群中GIM檢出明顯高於無不良嗜好及正常體型的人群。但也有報道表明上訴因素與GIM發生無明顯聯繫，尚需進一步研究及探討。

03

GIM的防治

（1）化學干預治療

根除H．pylori

目前研究發現，根除H．pylori雖然不能逆轉GIM，但可以使萎縮發展減慢或停止，以預防其進展為胃癌。另有Mabe等隨訪了北海道4133例患者發現，早期根除H．pylori的患者胃癌發生率低於未根除或根除失敗的患者。

抗氧化劑

葉酸、維生素B族等作為抗氧化劑可逆轉胃黏膜不典型增生，目前研究表明，其機制可能為參與維護DNA甲基化狀態，抑制癌基因的表達。故在治療GIM中，適當補充葉酸、維生素B族等抗氧化劑有助於改善胃黏膜不典型增生的情況。

（2）內鏡下干預治療

為預防胃癌的發生，針對廣範圍萎縮性胃炎及GIM的患者，提倡每3年進行一次內鏡監測。而針對可能出現早期胃癌的中重度GIM患者，則主要有內鏡下黏膜切除術(EMR及ESD)、內鏡下高頻電切治療、內鏡下氬氣刀治療、內鏡下激光治療、內鏡下微波治療等，可根據患者的不同情況選擇，通過切除病變組織達到去除病因，改善預後的目的。

綜上所述，目前針對GIM的分型、流行病因素及發病機制以及防治手段的研究已經取得了一定的成果，但尚存很多問題有待進一步解決，隨著多學科的發展，對該病理轉變的研究將會更加深入，以提高臨床對胃癌癌前病變的診斷及治療水平，更好的預防胃癌的發生。

來源：黑龍江醫藥科學. 2017，40（6）：6-8

作者：李玢玢 王琳 褚明亮 劉傑民

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