涉及心臟疾病的36個新基因

根據疾病控制與預防中心的數據，美國每年有四分之一的人死於心臟病。它是男性和女性的主要殺手，但該病的遺傳複雜性使其難以治療。

在最近發表的npj系統生物學和應用文章中，東北大學物理學教授Alain Karma及其同事描述了他們發現的36個先前未知的與心力衰竭有關的基因。研究小組證實，其中一種基因在心臟肥大中起著因果作用 - 心肌異常增厚 - 可導致心力衰竭。

Karma說：「這是個性化醫學的一個令人興奮的方向，也是鑒定涉及許多基因的複雜疾病的基因和治療靶點的方向。」

最終目標是創造個性化的治療藥物來逆轉心臟病。Karma說，研究人員距離實現這種定製治療可能還有十年的時間。但有興趣開發此類藥物的公司可以使用他和他的同事開發的方法以及他們確定的基因來更近一步。

該論文中描述的框架也可用於預測患有特定疾病的個體是否會對給定的藥物治療作出反應，該研究的主要作者，東北大學複雜網路研究中心的博士後研究助理Marc Santolini說。

「這種方法可以預先預測是否應該使用簡單的血液檢測對患者開具不同的藥物，這樣可以節省時間並加速治療，」Santolini說。「總的來說，這項研究強調了個性化方法發現新型疾病基因和更好地了解疾病過程的重要性。」

尋找與心臟病有關的基因的傳統方法是這樣的：研究人員從意外死亡但過去健康的人那裡獲得捐贈的心臟。他們分析健康心臟基因產生的基因表達 - 即信使RNA和蛋白質的量，並將其與心臟移植末期心力衰竭患者移植的病心的基因表達進行比較。

「你看到不同的基因表達譜，」Karma說。例如，如果在患病心臟中發現的基因表達的RNA量與在健康的心臟中所表達的量相同，則可能與該疾病有關。但到目前為止，Karma說這種方法在尋找重要基因方面並不是很成功。

他的團隊採取了完全不同的方法 - 使用混合老鼠多樣性小組，這是一組100種基因不同的小鼠品系，可用於分析複雜性狀的遺傳和環境因素。在每個菌株內，小鼠都是近親交配的，使得它們在遺傳水平上都是同卵雙胞胎。

研究人員從同一株中取出兩隻小鼠，並給予其中一種誘發心力衰竭的應激藥物。然後他們將受壓小鼠的基因表達與其未受應激的雙胞胎進行比較。由於小鼠具有相同的基因組，他們能夠精確定位出作為心臟壓力源的直接結果而改變表達的個體基因。研究人員確定了36個這種基因。

許多這些基因以前未知與心力衰竭有關。Karma說其中一個被稱為轉錄因子，意味著它控制著許多其他基因的表達。研究人員通過使用分子生物學技術使其沉默並觀察由此產生的表達變化，證實了該基因的作用。他們發現轉錄因子基因直接與已知在心臟肥大中發揮作用的整個蛋白質網路相連。

Karma發現的一種叫做RFFL的基因之前曾被研究人員發現與其他心臟過程有牽連。然而，與肥胖相關的並不知道，羅得島醫院和心血管研究所心血管研究中心的醫生兼主任Gideon Koren說。科倫在過去兩年里一直在他的實驗室研究RFFL。

「突然之間，這項研究揭示了該基因對於肥厚性狀非常重要，」Koren說。「我們現在認為RFFL是一個重要的節點，可以與心臟肥厚衰竭和心臟興奮相互交流。」 心臟興奮是使心臟的房間收縮和放鬆的過程。「根據我們對RFFL的了解，這是我們不會探索的事情，」Koren補充道。

下一步，Karma表示，這種新方法可以在人類幹細胞上進行測試，這種幹細胞與他們來自的人具有相同的遺傳密碼，並且可以被誘導為具有與心臟細胞相似的基因表達模式。

「當你比較來自同一個人的兩個細胞群體 - 一個受到了控制，另一個受到藥物或壓力源的影響 - 你可以以個性化的方式比較基因表達的變化，」Karma說過。

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