求新 OR 求優？您如何選擇基礎胰島素？

最新 03-11

編者按

胰島素是目前治療糖尿病最有效的藥物，其中基礎胰島素由於其有效抑制肝糖輸出，降低空腹血糖，帶來餐後血糖下降，達到「水落船低」的效應，被眾多指南所推薦。現有基礎胰島素類似物已經在臨床應用10餘年，其有效性和安全性已被醫學循證及臨床實踐所印證。近年來，更多基礎胰島素類似物陸續面市，使得臨床醫師有了更多的治療選擇，同時也提出相應臨床問題：新上市基礎胰島素（如德谷胰島素）與現有成熟的基礎胰島素（如甘精胰島素）存在哪些區別？兩者的臨床患者受眾是否存在差異？臨床治療選擇應該如何考量？

其實，藥物選擇和點菜有異曲同工之妙，「好吃又實惠」可謂是放之四海而皆準的要求。對於基礎胰島素而言，就是要兼顧療效、安全、簡便及經濟四個方面：

療效：降糖藥物控糖達標的基礎

對於能模擬生理性胰島素分泌、作用24小時的基礎胰島素類似物來說，其降糖療效確切，已經得到充分循證印證。5項T2DM患者中的薈萃分析顯示，與1天1次德谷胰島素相比，1天1次甘精胰島素在糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅更大（平均差異為[0.09%，95%CI:（0.01~0.18）]，圖1）[1]。統計學上雖有差異，但兩者療效的臨床意義相似。

圖1. 兩者HbA

1降幅比較

安全：低血糖風險的正確解讀

不同類型的胰島素低血糖風險存在較大差異，與餐時或預混胰島素相比，基礎胰島素的低血糖風險非常低。深入解讀兩者頭對頭的大型研究（如BEGIN III期研究、SWITCH1&2 研究、DEVOTE研究），發現兩者在不同低血糖定義、方案、階段和人群中的低血糖數據存在不一致，無法得出孰優孰劣結論。因此對不同數據的正確解讀，是指導臨床治療選擇的關鍵。

時間段界定不同，結果不一致

夜間低血糖是臨床醫生最為關注的一種低血糖。其發生風險大小，與藥物本身的藥效動力特點有關，其時間段定義亦不可忽略。當定義夜間低血糖時間段為0:01~5:59 AM時，德谷胰島素夜間低血糖風險顯著性減少；但美國食品藥品監督管理局（FDA）延長2小時數據（0:01~7:59 AM）分析，發現兩者的夜間經確認低血糖事件率並無差異（圖2）[2]，結果不一致主要是因為0:01~5:59 AM的夜間時間段不能覆蓋德谷胰島素在注射（如8:00 PM）後12小時出現的峰值效應[3]。

圖2.增加2小時數據分析後，兩者夜間經確認低血糖事件率無差異

治療階段不同，結果不一致

胰島素治療存在劑量調整期與維持期，但兩者在不同階段的低血糖事件率結果存在不一致。例如在T2DM患者中的頭對頭研究SWITCH 2 研究顯示，德谷胰島素在劑量維持期的總體、夜間癥狀性低血糖及嚴重低血糖有所降低（圖3）。但在BEGIN Once Asia 研究的劑量調整前8周（圖4）[4]、以中國人群為主（佔67%）研究的劑量調整前10周（圖5）[5]以及SWTICH 2 研究的中劑量調整前16周（圖6）[6]中，結果一致顯示出甘精胰島素的低血糖發生趨勢更低。對於起始胰島素治療的糖尿病患者來說，劑量調整階段的低血糖發生率低，對提高患者依從性及消除胰島素恐懼極為重要。

圖3. 兩者累積低血糖事件絕對值差值小，臨床意義甚微

圖4.BEGIN Once Asia 研究：在劑量調整前8周，兩者總體及夜間經確認低血糖事件率比較

圖5.中國人群為主研究：在劑量調整前10周，兩者總體經確認低血糖事件率比較

圖6.SWITCH 2研究：在劑量調整前16周，兩者夜間癥狀性低血糖事件率比較

低血糖事件的絕對值差值小，臨床意義甚微

仍以SWITCH 2研究舉例，如果用兩者低血糖事件的絕對差值計算，總體、夜間癥狀性及嚴重低血糖分別相差-0.24，-0.07，-0.012事件/患者·年（圖3）[6]。換言之，每例T2DM患者使用其中某一種胰島素100年，其嚴重低血糖事件僅相差1.2個事件，臨床意義甚微。

與此同時，EMA對BEGIN III期研究中3項共590例1型糖尿病（T1DM）及T2DM患者使用動態血糖監測系統(CGMs) 評估德谷胰島素與甘精胰島素的研究數據進行審核，發現兩者全天及夜間的組織間液葡萄糖譜、夜間葡萄糖水平12.0 mmol/L 持續時間等指標上亦無差異（圖7）[7]。

圖7.EMA重新評估BEGIN系列研究CGMs結果：兩者血糖譜相似

正如FDA德谷胰島素說明書明確指出的那樣：「臨床試驗中並未觀察到德谷胰島素與對照葯之間在低血糖風險上有顯著差異[8]」。所以，低血糖的正確解讀對客觀闡述結果至關重要。從目前數據來看，兩者低血糖風險相似且均較低。臨床醫生需要依據循證及自身臨床經驗，選擇合適的治療方案給合適的患者，確保患者真正的臨床獲益。

簡便：實戰性很強的一個指標

胰島素劑量調整方案是否簡便易行也關係到胰島素使用靈活性及依從性。既往大量循證醫學證據表明甘精胰島素可每天、每3天、每周調整劑量，亦可醫生或患者自行劑量調整，均可達到良好血糖控制。目前FDA說明書建議德谷胰島素3~4天調整1次劑量[9]，這對住院或嚴重高血糖患者來說，可能無法實現短時間內血糖良好控制，可能影響患者臨床結局。

經濟：更優的成本效益有助提高依從性

對於慢性疾病的糖尿病患者來說，藥物的經濟負擔是需要格外關注。目前仍缺乏兩者在中國人群的藥物經濟學對比數據，相信隨著臨床用藥數據積累，兩者的藥物經濟評價會更有說服力。

在新葯層出不窮的時代，臨床醫生可選擇更多的治療武器，幫助患者實現更好的血糖控制及更高的生活質量。對於基礎胰島素類似物的經典代表甘精胰島素，其上市時間久，臨床應用廣泛，使用經驗豐富，在中國人群中積累了大量的循證證據，同時也在國際多中心、隨機對照的大型試驗——ORIGIN[10]+ORIGINALE[11]研究證實其長達10年之久的療效和安全性（圖8）。新面市的基礎胰島素也值得期待，但仍需更長期、更廣泛人群，特別是通過中國人群中的循證數據來驗證其臨床獲益。

圖8. ORIGIN研究全面評估甘精胰島素的療效和安全性

參考文獻

Roussel R et al. Clinical perspectives from the BEGIN and EDITION programmes: trial-level meta-analyses outcomes with either degludec or glargine 300 U/ml vs glargine 100 U/ml in type 2 diabetes mellitus ||EASD 2016; abstract #914.

Heise T, et al. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2015; 11:1193-1201.

Heller S,etal.Diabet Med. 2016 Apr;33(4)478-87.

Onishi Y et al. J Diab Invest 2013; 4(6): 605-612

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http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002498/WC500139010.pdf

https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/203314lbl.pdf

U.S. Food and Drug Administration. Lantus (insulin glargine) Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm239376.htm

ORIGIN Trial Investigators, N Engl J Med 2012; 367: 319–328.

ORIGIN Trial Investigators.Diabetes Care. 2016 ;39(5):709-16

（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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