中國奇蹟，短短一百天，連發6篇Nature Med，但也引起了不小風波

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iNature：前段時間「武漢大學長江學者涉嫌造假」的新聞鬧得沸沸揚揚，最後武漢大學官方調查指出李紅良團隊被舉報的相關內容不存在學術造假的行為。消息一出，終於給「中國良心」吃了一顆定心丸。當然，社會上還存在不一樣的聲音。小編認為這是很自然的現象，做科學研究就必然存在著爭論，但是爭論並不意味著妥協，而這六篇論文正給我們詮釋著這一切。

2018年1月1日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「The deubiquitinating enzyme cylindromatosis mitigates nonalcoholic steatohepatitis」研究論文，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種常見的臨床癥狀，可導致晚期肝病。NASH缺乏有效的藥物治療很大程度上歸因於對其發病機制的不完全理解。脫泛素酶圓筒狀瘤（CYLD）在炎症和癌症中起關鍵作用。該研究表明CYLD緩解了NASH的嚴重程度，並將CYLD-TAK1軸確定為治療該疾病有希望的治療靶點。

2017年12月11日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「An ALOX12–12-HETE–GPR31 signaling axis is a key mediator of hepatic ischemia–reperfusion injury」的研究論文，這項研究揭示了先前未表徵的代謝重編程，涉及功能上決定肝IR（缺血再灌注）反應的ALOX12-12-HETE-GPR31軸。同時還提供了阻止12-HETE產生是預防和治療IR誘導的肝損傷策略的證據。

2017年12月11日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「The deubiquitinating enzyme TNFAIP3 mediates inactivation of hepatic ASK1 and ameliorates nonalcoholic steatohepatitis」的研究論文，肝細胞中細胞凋亡信號調節激酶1（ASK1）的激活是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）進展中的關鍵過程，並且是治療該病症的有希望的目標。然而，ASK1激活的機制尚不清楚，因此該激酶的內源性調節劑仍然是開放的，可用作潛在的治療靶點。研究在篩選與NASH相關的ASK1蛋白質時，把在蛋白酶腫瘤壞死因子α誘導蛋白3（TNFAIP3）鑒定為ASK1激活的關鍵內源性抑制因子，並且研究發現TNFAIP3與ASK1直接相互作用並去泛素化肝細胞。肝細胞特異性消融Tnfaip3以ASK1依賴性方式加重小鼠中的非酒精性脂肪肝病和NASH相關表型，包括葡萄糖代謝紊亂，脂質積聚和炎症增強。相反，在NASH的小鼠和非人靈長類動物模型中，肝臟中的轉基因或腺相關病毒介導的TNFAIP3基因遞送基本上阻斷了疾病的發作和進展。這些研究結果表明TNFAIP3作為NASH發病機制中ASK1超活化的功能上重要的內源性抑制因子，並將其鑒定為NASH治療的潛在新分子靶標。

2017年12月11日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「Tmbim1 is a multivesicular body regulator that protects against non-alcoholic fatty liver disease in mice and monkeys by targeting the lysosomal degradation of Tlr4」的研究論文，該研究表明跨膜BAX抑製劑基序1（TMBIM1）是一種有效的脂肪性肝炎抑製劑和以前未知的多泡體（MVB）- 溶酶體通路調節器。Tmbim1在肝細胞中的表達基本上抑制了高脂飲食誘導的胰島素抵抗，肝臟脂肪變性和小鼠炎症。從機制上看，Tmbim1通過與ESCRT內體分選複合物協同促進MVB形成而促進Toll樣受體4的溶酶體降解，並且該過程需要E3泛素連接酶Nedd41對Tmbim1的泛素化。該研究還發現過量表達肝臟中的Tmbim1有效地抑制了小鼠中的嚴重的NAFLD和猴子中的NASH進展。綜上所述，這些研究發現可能導致發展有效途徑來治療NASH，其通過靶向MVB調節劑來正確協調溶酶體使疾病中介質蛋白質降解。

2017年10月6日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「Targeting CASP8 and FADD-like apoptosis regulator ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and nonhuman primates」的研究論文，該研究發現CASP8和FADD凋亡調節因子（CFLAR）是脂肪性肝炎及其代謝紊亂的關鍵抑制因子。研究提供的機械證據表明CFLAR直接靶向激酶MAP3K5（也稱為ASK1）並中斷其N末端介導的二聚化，從而阻斷涉及ASK1和激酶MAPK8（也稱為JNK1）的信號傳導。此外，研究在CFLAR中鑒定了一種小肽片段，其通過在注射的腺病毒相關病毒8基載體中表達該肽時，破壞ASK1的N-末端介導的二聚化，有效地減弱了小鼠和猴中的脂肪性肝炎和代謝病症的進展。綜上所述，這些發現將CFLAR建立為脂肪性肝炎的關鍵抑制因子，並表明CFLAR-肽模擬藥物的開發和特異性阻斷ASK1二聚化的小分子抑製劑的篩選是用於NASH治療的新穎的可行的方法。

2016年9月12日，武漢大學李紅良研究組在Nature Medicine在線發表了題為「The long noncoding RNAChaerdefines an epigenetic checkpoint in cardiac hypertrophy」的研究論文，研究確定了一個使心臟肥大的非編碼長鏈RNA，命名為心臟肥大相關的表觀遺傳調節因子（Chaer）。從機制上看，Chaer直接與polycomb抑製劑複合物2（PRC2）的催化亞基相互作用。這種相互作用由Chaer中的66-mer基序介導，干擾PRC2靶向基因組位點，從而抑制參與心臟肥大的基因啟動子區域的組蛋白H3賴氨酸27甲基化。Chaer之間相互作用，是表觀遺傳重編程和誘導涉及肥大基因的先決條件。壓力超負荷開始之前，臟中Chaer表達的顯著抑制心臟肥大和功能障礙。該研究研究表明，壓力誘導的心臟病理基因激活需要以前未表徵的lncRNA依賴性表觀遺傳學檢查點。

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