西方糖尿病指南再起爭端

·美國內科醫師協會（ACP）建議將2型糖尿病的降糖目標設定在糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%～8.0%之間，不能再低。

·ACP新指南還指出，在預期壽命不會超過10年的糖尿病人群中，降糖治療的主要目的是緩解高血糖引起的癥狀，不需設置任何降糖目標。

· 一個糖尿病藥物是否有效，不僅要看它能否控制血糖，還要看它能否預防微血管事件，更要看它能否預防心腦血管事件。

文丨唐金陵 港中大流行病與衛生統計學

繼高血壓指南爭端之後，美國內科醫師協會再次「攪局」糖尿病指南。

2018年3月6日，美國內科醫師協會（ACP）在美國內科年鑒發表文章[1]，建議將2型糖尿病的降糖目標設定在糖化血紅蛋白（HbA1c）7.0%～8.0%之間，不能再低。ACP還建議，以HbA1c不高於8.0%作為糖尿病管理達標的考核指標。

ACP新指南還指出，在預期壽命不會超過10年的糖尿病人群中，降糖治療的主要目的是緩解高血糖引起的癥狀，不需設置任何降糖目標，這就是說HbA1c浮動在8.0%以上也沒有問題，只要能緩解癥狀，就算治療達標。這個人群包括80歲以上的或住在養老院的糖尿病病人，或者糖尿病病人同時伴有以下嚴重疾病者：老年痴呆症、癌症、晚期腎病、腎衰竭、肝衰竭、嚴重微血管疾病（糖尿病性腎衰竭）或大血管疾病（如腦卒中）、嚴重肺氣腫脹、充血性心臟衰竭等。

ACP強調，把降糖控制目標設定為一個區間而不是一個固定的值更為合理，因為血糖控制目標不是絕對的，應因人而異。應根據病人的年齡、合併症、併發症、體重、一般健康狀況、生活習慣、其他心血管病危險因素等，再考量藥物治療的獲益與風險、病人的偏好、花費和負擔等因素，參考建議的血糖控制範圍，制定出適合病人的個體化控制目標。但是，當HbA1c低降到6.5%時，ACP建議降低藥物劑量，或減少藥物數目，以放緩降糖的力度，以防增加低血糖、心血管病與死亡的風險。

其實，2型糖尿病和高血壓很相似，與其說是一個疾病，不如說是一個危險因素。輕度糖尿病幾乎沒有任何癥狀，很多年後部分病人可能會發生併發症，如視網膜病變、腎臟病變和糖尿病足，它們屬於微血管病變的結果，並可能繼續導致更嚴重的失明、腎臟衰竭和截肢。但是，糖尿病更嚴重的併發症是冠心病和腦卒中等大血管病，它們很容易造成傷殘或死亡。一個藥物是否有效，不僅要看它能否控制血糖，還要看它能否預防微血管事件，更要看它能否預防心腦血管事件。但是，有關研究需要大量時間和資源，目前並不很多。

ACP總結了目前評估強化降糖治療效果的5個最重要的隨機對照試驗，他們分別是ACCORD，ADVANCE，UKPDS（含兩個獨立的試驗）和VADT試驗。2008年發表的ACCORD研究[2]，共納入了10251例糖尿病病人，把HbA1c從8.1%降到了6.4%，對照組降到了7.5%。3.5年後，發現強化降糖會增加全死因和心臟病死亡風險，以及副作用和低血糖的風險，卻沒有明顯的預防大血管事件和中重度微血管事件發生的作用，因此提前終止了研究。說明把HbA1c降到6.5%，不僅無效，而且是有害的、危險的。

2008年發表的ADVANCE研究[3]，共納入了11140例糖尿病病人，把HbA1c從7.5%降到了6.5%，對照組降到了7.3%。5年後，發現強化降糖可輕度減少重要微血管事件的發生（NNT=67），但不能預防大血管事件的發生，不能降低血管病和全死因死亡風險，且可增加副作用和低血糖的風險。再次說明，把HbA1c降低到6.5%可能弊大於利。

這些研究的綜合結果顯示，把HbA1c降到6.5%以下，不但無效，反而有害。把HbA1c降到7.0%∽8.0%之間，可降低未來重要的血管併發症，但效果並不大，在10-15年之內90%以上的病人不會從中獲得好處。把HbA1c降到6.5%∽7.0%之間效果如何，尚缺乏證據，但好處應該不會大於上述的把HbA1c降到7.0%∽8.0%之間的好處。基於上述證據，ACP把降糖目標設定在7.0%∽8.0之間，而不是6.5%∽8.0%之間，也反映了ACP對HbA1c降到6.5%∽7.0%之間的效果的疑慮。

此外，ACP回顧了英、美國家目前6個主要糖尿病指南，認為美國糖尿病協會的指南，以及美國臨床內分泌醫生協會和美國內分泌學學會的聯合指南，質量最低，可信程度最低。主要原因包括：制定指南時缺乏病人等利益相關者參與，指南撰寫者未獨立於利益團體，以及科學嚴謹性偏低。ACP說，系統綜述是任何指南值得信賴的基石，但是有些指南似乎並沒有充分遵循系統綜述的科學證據。影響指南質量的因素還包括：對治療利弊的分析，證據的可信度，以及從證據「推導」出治療建議的邏輯和方法。然而，過去很多指南依據的是有選擇性的研究，而不是所有有關的研究；對療效的判斷依據的是相對效果，而不是絕對效果；關注的是替代結局，而不是病人關心的重要的終末結局。

這次ACP修訂的治療建議充分考量了上述重要的研究證據，並嚴格遵循了制定指南的科學原則，克服了過去指南的諸多問題，對藥物的益處、費用和副作用做了充分的權衡。另外，還特別組建了病人小組，聽取他們的觀點和意見，讓他們參與指南的制定。

但是，美國糖尿病協會首席科學家Cefalu博士則明確表示：他們不會採納ACP的新建議，會堅持使用他們自己的治療指南。這並不奇怪，因為在降糖目標的問題上，英、美的6家指南各執一詞，說明的確存在有爭議的地方，但支持ACP建議的也並非一家。爭議所在的地方，必是證據不完善的地方，也必是治療的利弊差別不大、難以取捨的地方。

雖然存在爭議，但是對於目前的病人來說，行動在即。由於激進的降糖治療並沒有太多可取的好處，而且存在血糖過低可能引起的即時危險。當下的安全要比未來可能的好處更為緊要，更何況輕型糖尿病可以通過控制體重和其他生活方式干預得到遏制甚至逆轉[5]。在這樣的情況下，保守一些也許是明智的做法，可以減少不必要的過度治療。由此看來，ACP的建議是謹慎的，可取的。

但是，ACP把8.0%作為降糖質控的達標線的同時，也留下了一個重要的疑問。對於HbA1c本來介於6.5%和8.0%的糖尿病病人，其血糖已在達標線之下，是否需要降糖治療？ACP並沒有明確指示。在中國人群中，HbA1c介於6.5%～8.0%之間的糖尿病病人數約佔HbA1c6.5%以上的所有糖尿病病人數的三分之二以上，這個數字十分龐大，這些病人治療與否，是一個十分值得探討的問題。

理論上講，HbA1c在6.5%～8.0%的病人的血糖已在達標線之下，如果能夠通過生活方式干預將血糖維持在7.0%∽8.0%之間，應無需藥物治療。另外，根據上述有限的間接證據推測，在這些病人中，與更高血糖的病人相比，降糖治療更易觸及血糖的安全「底線」，而且下行空間很小，因此引起低血糖的風險更大，預防遠期嚴重併發症的效果更小，10～15年後方可兌現，而且絕大多數病人不會從中受益。這進一步說明，控制體重和改善生活方式，可能是更好的「治療」方法。

還值得一提的是，ACP有關治療目標的建議，似乎對糖尿病的診斷切點也提出了一個十分微妙的問題。和高血壓一樣，糖尿病的診斷切點也不是黑白分明、永恆不變的客觀事實，而是一個人為規定的相對指標，也曾經下移過。目前美國建議的診斷切點是6.5%，即HbA1c高於6.5%就是糖尿病病人。但是這個切點還存在爭議，支持這個切點的研究證據並不十分充分。去年，美國心臟病學會建議，再次下移高血壓的診斷切點，理由是把血壓降低到原來高血壓切點之下，降壓治療還可以降低心腦血管病發生的風險[6]。根據同一邏輯，是否完全可以考慮把糖尿病的HbA1c診斷切點提高到7.0%甚至更高呢？

同理，完全可以進一步追問：用其他血糖指標（如空腹血糖和2小時血糖）制定的降糖目標和診斷切點，是否同樣應該進行調整？

最後，有證據顯示，可能與高血壓和高血脂的治療策略一樣，2型糖尿病的藥物治療的效果主要取決於病人心血管事件的綜合風險，由多種危險因素決定，而不是單一血糖指標的高低，因此糖尿病的診斷切點和降糖目標可能並不是關鍵問題。更何況，HbA1c是一個比較新的血糖指標，在中國等其他人群，應該以什麼HbA1c水平來診斷糖尿病和確定治療目標，還存在很多疑點。另外，糖尿病本質上可能不是一種單一的疾病，而是多種不同疾病在血糖表象上的體現，因此很可能需要不同的診治方略[7]。

總之，關於糖尿病及其診治切點和防治策略，需要的研究還很多，爭議還將繼續。希望謹以此文引起有關問題更多的基於證據的嚴謹的討論。（文/香港中文大學流行病學教授 唐金陵）

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！