我國在表觀遺傳學的研究現狀及重大進展
編者按：近年來，學科間的交叉會聚越來越明顯，科技創新成果層出不窮。中國科協與生命科學學會聯合體、信息科技學會聯合體、能源學會聯合體、軍民融合學會聯合體、智能製造學會聯合體聯合，通過長期的跟蹤研究，把握世界科技前沿動態，並定期以「中國科協創新智庫產品」發布報告。本文主要介紹我國在表觀遺傳學研究領域的相關情況及重大進展。
一、政策布局
2011年，《國家自然科學基金「十二五」發展規劃》部署的優先發展研究領域；2012年，國家重大科學研究計劃「十二五」專項規劃中，蛋白質、幹細胞等專項規劃中有涉及表觀遺傳學的研究。《「十二五」生物技術發展規劃》提出重點發展「組學」技術，以開發新一代測序技術為我國生物技術實現跨越發展的突破口，帶動表觀遺傳組技術、基因組技術、轉錄組技術、蛋白質組技術、代謝組技術、結構基因組技術等各類組學研究技術的快速發展。
2013年2月，《國家重大科技基礎中長期規劃（2012-2030年）》提出要建立模式動物表型與遺傳研究設施，目標是解決表型和基因測定以及關聯遺傳機制分析中的科學問題。
2016年6月，《國家自然科學基金「十三五」規劃》也提出，生命科學部優先發展領域包括細胞命運決定的分子機制等，將胚胎幹細胞分化的轉錄和表觀遺傳調控網路作為其主要研究方向；醫學科學部優先發展領域包括基因多態、表觀遺傳與疾病的精準化研究，其主要研究方向包括利用中國病例資源，通過全基因組關聯研究、外顯子組深度測序和表觀遺傳分析，精確鑒定各種疾病的易感位點。此外，跨科學部優先發展領域包含生物大分子動態修飾與化學干預，其核心科學問題為動態化學修飾（如蛋白質翻譯後修飾和核酸表觀遺傳修飾等）調控生物大分子結構、功能及相互作用的分子機制。
二、主要研究機構
2012—2016年間，中國在表觀遺傳學領域發表論文共10104篇，其中，中國科學院以1151篇的發文量排名首位，佔中國發文總量的11.39%（表）。
表1 2012-2016年表觀遺傳學領域發文量Top10中國機構
中國在表觀遺傳學領域已擁有諸多表現卓越的研究團隊。其中，中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所、復旦大學生物醫學研究院醫學表觀遺傳研究中心以及東北師範大學分子表觀遺傳學教育部重點實驗室表現卓越。
從2012—2016年中國表觀遺傳學領域專利申請情況看，專利申請量排名首位的是中國科學院，331件，4件PCT國際申請（表）。專利申請量排名前10的專利權人全部是大學或研究所，可見我國表觀遺傳學領域技術開發主體仍為大學或研究所。
表2 2012-2016年間表觀遺傳學領域專利申請量Top10中國專利權人
三、重大進展
近年來，我國在表觀遺傳學領域取得諸多重大進展。
在表觀遺傳的功能與機制研究方面
研究報道了5-羥甲基化胞嘧啶（5hmC）被UHRF2-SRA結構域特異識別的分子機制，並首次證實了UHRF2蛋白作為5hmC特異識別蛋白的存在；
證明了新生多肽複合體能夠通過自噬機制維持細胞中蛋白質的穩態平衡，首次證明新生多肽複合體介導細胞自噬過程，並在降解一系列不同蛋白質的過程中扮演重要角色；
揭示了一種新的組蛋白甲基轉移酶GLP的激活機制，該發現揭示了一種新的組蛋白修飾建立機制：組蛋白甲基轉移酶GLP結合H3K9甲基化修飾並被激活，從而在細胞分化過程中，在應該沉默的基因上迅速建立H3K9二甲基化修飾，並抑制其表達；
報道了在研究著絲粒區染色質高級結構和功能的最新研究成果，解析了HJURP與CENP-A以及組蛋白H4複合體的三維晶體結構，揭示了HJURP促使CENP-A-H4二聚體的形成及其防止組蛋白與DNA非特異性結合的結構基礎，並發現了決定HJURP特異性識別CENP-A的關鍵氨基酸基團；
揭示DNA去甲基化酶TET3以一種新型的作用機制，負向調控I型干擾素合成，進而影響宿主清除病毒的能力，這項研究表明TET3能夠負向調控I型IFN的合成，並且該過程並不依賴於DNA去甲基化；
發現寬的H3K4me3修飾在植入前胚胎髮育過程中對基因表達發揮重要調控作用，首次從全基因組水平上揭示了小鼠植入前胚胎髮育過程中的組蛋白H3K4me3和HK27me3修飾建立過程。
在表觀遺傳與疾病研究及藥物開發方面
研究發現了一種microRNA發生沉默可能參與癌細胞內NF-kB信號的異常激活。該研究結果表明microRNA-892b具有腫瘤抑制功能，為未來開發microRNA類似物進行癌症治療提供了新的基礎；
利用最新的非天然氨基酸編碼技術，揭示了G蛋白偶聯受體重要的信號轉導機制的詳細過程。這一研究也將為今後人們更好的設計基於GPCR的藥物提供指導。
證實Ezh2通過組蛋白甲基轉移酶活性調控了自然殺傷細胞（NK細胞）的分化和功能。研究人員調查了組蛋白甲基化抑制標記物（H3K27me3)對早期NK細胞分化的影響。
腫瘤抑制因子-RIZ1的PR結構域能夠通過甲基化表觀遺傳修飾組蛋白H3K9來對抗惡性腦膜瘤。這一研究發現表明，直接給予癌症患者體內缺失或者被甲基化沉默的腫瘤抑制基因產物（活性片段），或許就能夠抑制或清除腫瘤。
表觀遺傳現象不斷有新的發現
研究首次發現人體內一種名叫「DNMT3A」的蛋白酶在抑制狀態和激活狀態下的三維晶體結構，並成功揭示了「DNMT3A」蛋白酶在人體基因DNA上精確建立甲基化修飾的機制；
研究發現發生丙二醯化修飾的蛋白質中約有70%與糖、脂等的代謝途徑密切相關，且50%以上定位於線粒體，酶反應動力學實驗表明丙二醯化修飾可顯著影響關鍵代謝酶的活性；
通過系統、深入地研究了人類多個發育階段原始生殖細胞的轉錄組和DNA甲基化組，發現人類原始生殖細胞不同於小鼠原始生殖細胞的關鍵獨特特徵。這為人類生殖細胞的表觀遺傳重編程、早期胚胎全能性的建立、DNA甲基化的隔代遺傳、以及胚胎幹細胞向精卵定向分化等問題的探究提供了理論基礎。
在植物表觀遺傳與農業研究方面
研究發現，擬南芥主動去甲基化途徑中的新組件APE1L蛋白不僅是DNA主動去甲基化途徑中的一個新組分，還與DNA磷酸酶ZDP同樣是胚乳中FWA及MEA基因印跡所必需的，對於種子的發育非常重要；
利用玉米遺傳學家早年創製的A-B染色體相互易位系，利用特殊的遺傳學表現標記結合染色體功能觀察，通過CENH3-ChIP-seq數據分析，發現著絲粒錯分裂後代中，大量染色體片段可以傳遞是因為利用基因組中非著絲粒區域的序列重新形成功能著絲粒；
研究人員證實，擬南芥MBD7和IDM3是阻止基因表達抑制和DNA高度甲基化的抗沉默因子。MBD7優先結合到高度甲基化的CG密集區域，並與其他的抗沉默因子包括組蛋白乙醯轉移酶IDM1以及α晶狀體結構域蛋白IDM2和IDM3發生物理結合；
採用人工合成第48世代的同源四倍體水稻及其對應世代的親本二倍體秈稻矮腳南特為材料，利用亞硫酸氫鹽轉化測序、小RNA測序、轉錄組測序等方法，在全基因組水平上開展了多倍化事件發生後DNA甲基化變異與基因組短期效應關係的研究，首次為多倍化事件發生後植物基因組進化受表觀遺傳修飾影響的研究提供了重要的理論基礎。
此外在其他方面還有
通過化學標記和富集手段實現全轉錄組水平上假尿嘧啶RNA修飾的單鹼基解析度測序技術CeU-Seq；
研究人員證實，腫瘤抑制因子-RIZ1的PR結構域能夠通過甲基化表觀遺傳修飾組蛋白H3K9來對抗惡性腦膜瘤；
在p16基因DNA甲基化功能的研究方面取得了重要進展，該研究在國內外首次為揭示p16基因甲基化的功能及其在腫瘤發展過程中的作用提供了直接證據；
最新研究發現，中介體並不局限於參加對「DNA遺傳密碼」的解讀，還能參與對「組蛋白密碼」的調節控制，從而精細控制與細胞命運緊密相關的基因表達。
中國科協生命科學學會聯合體供稿，原文內容有刪減。
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