CD40抗體和TLR3配體能重啟被嗎啡抑制的抗腫瘤免疫

嗎啡常被用於手術後止痛或者是減緩癌症引起的疼痛，有研究表明嗎啡與免疫抑制高度相關。已有報道指出，嗎啡能改變被絲裂原刺激過的T細胞和B細胞的反應，減少體內抗體的產生，降低自然殺傷細胞的活性。但嗎啡在宿主免疫中的關鍵性機制還不甚明了。來自台灣的科學家們近期報道了嗎啡對樹突狀細胞（DCs）的影響、可能的機制及能逆轉這種效應的分子。

DCs是機體內主要的抗原呈遞細胞，可以通過刺激na?ve T細胞、記憶T細胞和效應T細胞啟動免疫反應。DCs除了能連接天然免疫和適應性免疫外，也能在初級和次級淋巴組織中，通過誘導調節性T細胞來促進淋巴細胞不對特異性抗原產生應答。

DCs有兩種功能狀態，即未成熟狀態和成熟狀態，只有成熟的DCs才擁有觸發免疫反應的能力，未成熟的DCs能捕獲外來抗原從而發育為成熟模式，遷移到諸如淋巴結這樣的次級淋巴器官中。但是在免疫力低下或癌症患者中，未成熟的DCs捕獲抗原的能力、刺激T淋巴細胞增殖及分泌IFN-γ干擾素的能力均降低。成熟的DCs高水平的表達MHC II分子、共刺激分子、抗炎症因子如IL-10和TGF-β，但低水平的表達前炎症因子如IL-1，IL-6和TNF-α，同時內化抗原的能力降低。

前期研究發現，嗎啡能通過降低CD4+輔助細胞和CD8+細胞毒性T細胞的活性來抑制機體免疫應答，抑制促進腫瘤生長。本研究中，研究者進一步研究了嗎啡對DCs的影響。研究首次發現，嗎啡會抑制DCs的成熟，抗原呈遞功能以及激活抗原特異性CD8+T細胞的能力。嗎啡處理過的DCs也會分泌高濃度的IL-10，但IL-6和TNF-α的分泌則較低，同時這種用嗎啡處理過的DCs中ERK1/2的磷酸化降低，p38的去磷酸化也呈現減少的現象。

小鼠體內免疫調節實驗結果表明，CD40抗體和TLR3配體-poly（I:C）能夠增強抗原特異性免疫反應，促進抗腫瘤應答，延長嗎啡處理的荷瘤小鼠的生存時間，其機理為：通過加強ERK1/2的磷酸化和p38的去磷酸化促進骨髓來源DCs的成熟。

總的來說，嗎啡通過抑制DCs的成熟來抑制DC介導的抗腫瘤免疫反應。免疫調節劑，如CD40抗體和TLR激動劑，能夠恢復DC介導的抗腫瘤免疫反應。因此，免疫調節劑的使用能夠作為一個有效的方法來克服由嗎啡引起的機體免疫力低下的狀態。

信息來源: M. C. Chang et al. Anti-CD40 antibody andtoll-like receptor 3 ligand restore dendritic cell-mediated anti-tumor immunitysuppressed by morphine. Am J Cancer Res 2016;6(2):157-172.

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