推薦▎研究者和CRC在AE/SAE報告中的職責
「聞SAE色變」應該是很多CRC的真實生活寫照。報告一個SAE，需要花費大半天的時間，費時費力，困難重重。
在2017年「中國CRC之家」上海分會開展的CRC工作相關的課題研究，復旦大學附屬華山醫院機構辦主任曹國英老師和昆拓信誠醫藥研發（北京）有限公司承擔了關於「研究者和CRC在AE/SAE報告中的職責」的課題。我們就「研究者和CRC在AE/SAE報告中的職責」做了一份調查問卷，就AE/SAE報告的工作分工，難點，以及工作過程中遇到有爭議之處等進行了調查研究。
本次參與問卷調研的人群包含了機構老師、研究者，CRA和CRC。
問卷收集範圍涉及50個城市，共393人。
我們分析了這393份調查問卷，對此次調研情況做一些分析和探討，希望這篇文章能對大家的臨床試驗工作有所幫助，並能在以後的工作中迸發新的火花。
一
問卷分析
在此次收集的393份問卷中（其中58份問捲來自於醫院的工作人員）：
80%以上的受訪者認為，CRC需要協助研究者收集AE/SAE的信息，協助整理原始病歷，提醒研究者書寫原始病歷，甚至填寫CFDA的中文SAE表格。
70%以上的受訪者認為，CRC超範圍工作內容是由CRC填寫CFDA的SAE報告和由CRC電話聯繫受試者收集AE/SAE情況及治療情況。
51%的受訪者認為報SAE時最困難之處是受試者無法提供準確信息，49%的受訪者認為倫理委員會傳真不通，周末不上班，周末獲知的SAE無法保證24小時報告給倫理委員會。
44%的受訪者認為科室沒有傳真機，且EMS已經下班無法在24小時內寄出時，CRC會去機構辦公室發送傳真，且27%的受訪者認為去醫院外面文印店發送傳真。
84%的受訪者認為需要加強對研究者的培訓。
僅有51%的受訪者認為SAE是及時獲知的，且56%的受訪者認為SAE是通過研究者與受試者電話聯絡獲知。
88%的受訪者認為由PI來簽署給倫理委員會的SAE報告的遞交信，8%的受訪者認為可以由sub-I簽署，47%的受訪者認為可以由經過PI授權的Sub-I簽署。
綜上，研究者在這個過程中承擔了對AE/SAE的醫學判斷，CRC在AE/SAE報告工作上承擔了大部分的工作，甚至超範圍的工作，職責分工不夠明確必然帶來隱患。
此外，CRC在報告AE和SAE的工作中也遇到了各種的困惑，例如信息收集，傳真和簽字等方面的困難。
二
CRC在報告AE/SAE工作中遇到的問題分析
1
研究者和CRC的職責分工不明
1）
職責分工不明的原因
首先，在中國，醫生既要承擔大量的臨床救治工作，又要擔任臨床試驗的研究者。人手緊張，工作量大，必然導致其無法投入更多精力在臨床試驗上的現實困境。CRC的出現大大緩解了研究者的壓力，但是又導致部分研究者過度依賴CRC，對本該熟知的工作內容不夠熟悉。
其次，CRC被稱為臨床研究協調員，研究者的助理，但在目前中國施行的GCP和相關法規中，對CRC的職責並未給予明確界定。法規不明確，而一句「CRC不能從事醫學判斷、醫學處置的工作」又太泛泛，研究者、申辦者、機構、CRA、CRC只能在實踐中摸索。
2）
職責分工不明的隱患
臨床試驗的目的是確定試驗藥物的療效與安全性，所以AE/SAE是各期臨床試驗安全性評價的重點和難點。僅僅依靠CRC收集，整理，總結AE/SAE數據帶來的問題顯而易見。
一是CRC的專業背景多數是護理和藥學，專業水平參差不齊，只是由CRC自己電話聯繫受試者，對於AE/SAE信息的獲取可能不夠完善和準確，會有遺漏，也無法給予處理意見，影響受試者的安全，也影響臨床試驗數據的準確，完整；
二是CRC多次電話聯繫受試者反覆詢問AE/SAE情況，容易引起其反感，降低對研究者的信任度；
三是SAE表格由缺乏臨床經驗的CRC填寫，研究者確認後簽名，當研究者未認真核對時，會出現記錄不準確，書寫不規範，甚至一些脫離臨床實際的記錄；CRC花費大量時間完成的，但效果事倍功半；
四是受試者溝通由CRC完成，CRC可能比研究者更熟悉受試者的情況，但是CRC從業人員流動性較大，CRC離職後，研究者對受試者既往用藥及安全性問題不了解，對受試者後續治療不利。甚至出現下任CRC不夠熟悉受試者的情況下，而漏收集相關AE，合併用藥的後續情況，導致數據缺失。
2
CRC在簽字上遇到的問題
在393份問卷中，遞交給倫理委員會的SAE報告的遞交信由誰來簽署的問題中（多選題）：
由PI簽署得到了88%的選票
sub-I簽署得到了8%的選票
經過研究者授權的Sub-I得到了47%的選票
PI往往是各科主任，甚至是院長，業務繁忙，遇到研究文件需要簽字時，CRC需要想出各種辦法來完成簽字，例如：電話預約簽字，圍追堵截PI門診，辦公室門口蹲守，等等。SAE報告的時限非常緊張，只有24小時，SAE表格完成後，經常會遇到PI不在科室的情況，如何得到PI在遞交信上簽字並及時遞交倫理成了一個難題。
三
如何解決這些問題的思考
1
職責分工問題的思考
1）
建議的職責分工
中國GCP中提到以下：
第二十五條 研究者負責作出與臨床試驗相關的醫療決定，保證受試者在試驗期間出現不良事件時得到適當的治療。
第二十六條 研究者有義務採取必要的措施以保障受試者的安全，並記錄在案。在臨床試驗過程中如發生嚴重不良事件，研究者應立即對受試者採取適當的治療措施，同時報告藥品監督管理部門、衛生行政部門、申辦者和倫理委員會，並在報告上簽名及註明日期。
所以聯繫受試者獲得相關信息，AE/SAE報告中的相關臨床判斷（嚴重程度，相關性，對應的醫療處置），SAE報告表的填寫和記錄是研究者職責。CRC可以協助研究者填寫CRF，歸檔相應的資料，操作傳真和EMS郵寄等協調工作。
2）
改善現狀的思考
針對AE/SAE目前上報現狀及CRC與研究者職責分工不明的原因，建議從以下幾點改善:
A． 監管機構：
期望能出台相關法規供行業內參考，特別是CRC行業，明確臨床試驗各方職責所在，進一步規範各方行為。
B． 藥物臨床試驗機構：
藥物臨床試驗機構制定切實可行的管理制度，定期對研究者培訓，使所有研究者樹立正確的GCP意識，明確研究者與CRC的職責分工。
鑒於44%的受訪者認為受訪者認為會在科室沒有傳真機，且EMS已經下班無法在24小時內寄出時，CRC會去機構辦公室發送傳真，27%的受訪者認為去醫院外面文印店發送傳真，但是院外的傳真機往往沒有回執報告功能，並且存在文件遺失和數據泄密等風險，希望更多的機構辦公室可以提供傳真服務。
C． 研究者：
從問卷上可以看出，受訪者對加強研究者培訓的呼聲非常高，達到了84%。研究者常規會接受各種各樣的培訓，像國家的GCP培訓，院內的GCP培訓，項目研究者會議和啟動會議上的培訓等等。如果培訓到位了，研究者自身對AE/SAE的重視程度也非常重要。研究者要明確自己與CRC的職責分工，熟悉SAE表格的填寫要求，更規範地執行AE/SAE的報告。
鑒於在報告AE/SAE難度中，51%的受訪者認為受試者無法提供相關信息，並且只有51%受訪者認為SAE是及時獲知的，研究者應加強受試者宣教工作，使受試者更好地配合，保存相關醫療文件，主動地和準確地提供AE/SAE相關信息。
D． SMO及CRC：
SMO健康發展，加強對CRC的培訓，提高CRC的業務水平、法規意識，得到研究者的信任與尊重。在報告AE/SAE的過程中，與研究者約定好時間共同電話聯繫受試者收集並整理AE、SAE信息，節省雙方時間，達到事半功倍的效果。且在項目啟動時，CRC需要與研究者一起耐心接受申辦方的相關培訓。
2
SAE遞交信簽字難問題的思考
PI需要統管整個臨床試驗，對本中心發生的SAE需要了解，甚至給予處理意見，遞交倫理的文件也需要PI簽署後遞交。對於SAE這種突發事件，PI又不在研究中心的情況下，遞交信由經過PI授權的Sub-I簽署也是可以接受的，同時Sub-I要事後向PI報告該SAE的相關情況，讓PI了解本項目發生的情況以達到統管臨床試驗的目的。
在我們臨床試驗的工作中，如果研究者和CRC能明確職責，各司其職，無縫配合，研究者聯繫受試者收集信息，記錄AE/SAE的原始記錄，填寫SAE中文報告表，CRC從旁協助整理信息，準備和存檔文件，協助遞交、傳真、郵寄報告等工作，AE/SAE的報告過程一定可以更加規範、順利的完成！
一點題外話
在本次問卷調查中，一些問題對於CRC來說是有困惑的，如：
報告SAE過程中最困難的地方在哪裡的問題中，49%的受訪者選擇了「倫理傳真不通，周末不上班，周末獲知的SAE無法保證24小時報告給倫理委員會」；
在site沒有傳真機的情況下，且EMS已經下班無法在24小時內寄出的問題中，27%的受訪者認為去醫院外面文印店發送傳真，12%受訪者認為回到SMO公司發送傳真；17%受訪者認為通過電子郵件發送, 44%的受訪者認為去機構發送傳真。
但目前沒有明確的法規依據來妥善的解決這些問題。
CFDA於2017年10月23日發布的總局辦公廳公開徵求《藥品註冊管理辦法（修訂稿）》意見的文件的第五節風險控制第七十六條提出：「研究者應當按規定向申請人報告嚴重不良事件,向倫理委員會報告可疑非預期嚴重不良反應,並按相關規定和要求提供後續報告。」這意味著，本中心發生的大部分SAE只需要報告給申辦方，不需要24小時內報告給倫理委員會，CFDA，衛計委和省/市食品藥品監督管理局，各家研究中心的這部分工作壓力就會減輕。讓我們期盼著新法規的誕生帶給我們便利吧！
中國CRC之家上海分會課題小組：
復旦大學附屬華山醫院機構辦
昆拓信誠醫藥研發（北京）有限公司
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